乳腺黏液癌的臨床病理特征和分子表型及其與預(yù)后的關(guān)系*

劉 寒 牛 昀 劉 寧 張 巍 呂淑華 劉 芬 張同先

乳腺黏液癌（mucinous carcinoma，MC）屬于特殊類型的乳腺浸潤性癌，發(fā)生率約占乳腺癌的1%～6%［1］，一般認(rèn)為其惡性程度低，預(yù)后較好。本研究收集天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2004年1月至2010年12月間乳腺黏液癌病例242例，根據(jù)是否含有其它類型腫瘤成分，將其分為單純型黏液癌和混合型黏液癌。觀察其病理、臨床特征，并對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2004年1月至2010年12月間的乳腺黏液癌242例，占同期收治乳腺癌病例數(shù)的1.15%，其中單純型黏液癌126例，混合型黏液癌116例；所有病例均為女性，中位年齡54歲；腫瘤直徑＜5 cm 215例，≥5 cm 27例；78例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，164例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。并隨機(jī)選取同時(shí)期的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）300例作為對(duì)照，與黏液癌病例在年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、腫瘤直徑等方面相匹配。所有病例均由2名副高級(jí)及以上職稱的病理醫(yī)師閱片，經(jīng)光鏡明確診斷，臨床病理資料和隨訪資料完整。

1.2 方法

1.2.1 病理診斷及免疫組化檢測(cè) 病理診斷依據(jù)為2012年版WHO《乳腺腫瘤組織學(xué)分類》［2］中關(guān)于乳腺黏液癌的定義。參照Capella［3］分類標(biāo)準(zhǔn)，將乳腺黏液癌分為單純型及混合型。所有病例均做雌孕激素受體、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、p53檢測(cè)。雌孕激素受體以≥1%的腫瘤細(xì)胞核著色為陽性；HER2以浸潤性癌細(xì)胞胞膜強(qiáng)陽性細(xì)胞＞30%為陽性標(biāo)準(zhǔn)，p53以腫瘤細(xì)胞核著色陽性細(xì)胞≥10%為陽性。本研究中分子分型分為LuminalA型，LuminalB型，Her-2過表達(dá)型和三陰性型［4］。

1.2.2 隨訪 隨訪時(shí)間自治療時(shí)間起，截至2012年6月。隨訪采用病歷記載、門診、電話及信件隨訪等方式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，各參數(shù)間的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，生存分析用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox模型。

2 結(jié)果

2.1 乳腺黏液癌的病理學(xué)特征

乳腺單純型黏液癌腫塊外觀呈膠凍狀，推擠狀邊界，質(zhì)地軟（圖1A）；鏡下可見簇狀增生的細(xì)胞漂浮在細(xì)胞外黏液中（圖2A）?；旌闲宛ひ喊└鶕?jù)所含浸潤性癌的類型與比例不同，大體檢查區(qū)別較大（圖1B）；鏡下既有含有細(xì)胞外黏液的區(qū)域，又有缺乏細(xì)胞外黏液的浸潤性癌區(qū)域（圖2B）。根據(jù)黏液中腫瘤細(xì)胞數(shù)量的多少，單純型黏液癌可進(jìn)一步分為富于細(xì)胞型和少細(xì)胞型兩種。本組病例乳腺單純型黏液癌126例；混合型黏液癌116例，其中伴有IDC非特殊型103例，浸潤性微乳頭狀癌8例，乳頭狀癌2例，浸潤性小葉癌1例，髓樣癌1例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。

2.2 乳腺單純型黏液癌與混合型黏液癌臨床病理參數(shù)間的比較

比較乳腺單純型黏液癌與混合型黏液癌的臨床病理特征，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、超聲診斷準(zhǔn)確率方面乳腺單純型黏液癌低于混合型黏液癌，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；p53在混合型黏液癌中的表達(dá)高于在單純型黏液癌中的表達(dá)（P＜0.05）。而在年齡、絕經(jīng)狀況、家族史、腫瘤直徑方面，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

圖1 乳腺黏液癌大體標(biāo)本Figure1 Macroscopy of mucinous carcinoma of the breast

圖2 乳腺黏液癌組織形態(tài)學(xué)改變Figure2 Histological changes of mucinous carcinoma of the breast

2.3 分子分型

用免疫組化法檢測(cè)乳腺黏液癌和IDC的雌孕激素受體及Her-2，分子分型分析可見乳腺黏液癌LuminalA型227例（93.80%），其中單純型黏液癌122例，混合型黏液癌105例：LuminalB型10例（4.13%），其中單純型黏液癌4例，混合型黏液癌6例：Her-2過表達(dá)型0例；三陰性型5例（2.07%），均為混合型黏液癌。IDC LuminalA型162例（54.00%），LuminalB型34例（11.34%），Her-2過表達(dá)40例（13.33%），三陰性型64例（21.33%）。乳腺黏液癌與IDC的分子分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），而單純型黏液癌與混合型黏液癌的分子分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 隨訪情況

隨訪時(shí)間自治療時(shí)間起，截至2012年6月，中位隨訪時(shí)間為50個(gè)月，隨訪資料完整的乳腺黏液癌為237例，IDC 289例。隨訪率為97.05%。單純型黏液癌、混合型黏液癌和IDC的總生存率（overall survival rate，OS）分別為99.19%、96.49%和87.89%，IDC與單純型黏液癌及混合型黏液癌的OS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P=0.017），單純型黏液癌與混合型黏液癌的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.116），生存曲線見圖3。三者的無病生存率（disease-free survival rate，DFS）為95.93%，85.96%和80.62%，單純型黏液癌與混合型黏液癌及IDC的DFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004，P＜0.001），混合型黏液癌與IDC的DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.377），生存曲線見圖4。

對(duì)乳腺黏液癌237例，采用Cox模型進(jìn)行多因素生存分析，分析年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、月經(jīng)狀況，結(jié)果顯示僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是影響DFS的獨(dú)立因素（P＜0.05）。乳腺黏液癌中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖5）。

表1 單純型和混合型黏液癌的臨床病理特征比較Table1 Comparison of the clinical and pathological features of pure MC and mixed MC

圖3 乳腺單純型黏液癌、混合型黏液癌及浸潤性導(dǎo)管癌的總生存曲線Figure3 The overall survival curves of pure MC,mixed MC,and IDC

圖4 乳腺單純型黏液癌、混合型黏液癌及浸潤性導(dǎo)管癌的無病生存曲線Figure4 The disease-free survival curves of pure MC,mixed MC,and IDC

圖5 乳腺黏液癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的無病生存曲線Figure5 Disease-free survivalcurves of lymph node negative and positive in MBC

3 討論

近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，乳腺黏液癌作為一種特殊類型的乳腺浸潤性癌，與IDC相比具有生物學(xué)行為不活躍、預(yù)后較好等特點(diǎn)［5］。本研究中乳腺單純型及混合型黏液癌的OS均高于IDC，單純型黏液癌的DFS高于IDC，而混合型黏液癌的DFS與IDC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。已經(jīng)有研究證實(shí)在乳腺黏液癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的復(fù)發(fā)及預(yù)后不良相關(guān)［6］，本研究中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者DFS較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者低，與報(bào)道相一致。

本研究共選取混合型黏液癌116例，其中浸潤性微乳頭狀癌8例，所占比例僅次于浸潤性導(dǎo)管癌非特殊型，而浸潤性微乳頭狀癌是發(fā)病率較低的乳腺浸潤性癌，因此二者之間是否具有一定關(guān)聯(lián)值得進(jìn)一步研究。有研究報(bào)道，伴有微乳頭結(jié)構(gòu)的乳腺黏液癌，具有細(xì)胞核分級(jí)低，激素受體陽性率高等特點(diǎn)［7］。

Li等［6］報(bào)道乳腺黏液癌患者的年齡大于50歲者比例為85%，本研究的中位年齡為54歲，大于50歲比例為56.2%，發(fā)病年齡較小，可能與我國女性絕經(jīng)年齡較早、遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)，日本與韓國的研究也有類似報(bào)告［1，8］。Dhillon等［9］報(bào)道 38%的黏液癌患者術(shù)前被誤診為良性病變，與之相似，雖本研究中超聲診斷的準(zhǔn)確率為73.97%，但仍有42.86%的單純型黏液癌和7.76%的混合型黏液癌被誤診為良性病變。

乳腺黏液癌分子分型以Luminal A型居多，預(yù)后較好，Basal-like型與Her-2過表達(dá)型預(yù)后較差，Luminal B型預(yù)后居中［10］。本研究中乳腺黏液癌LuminalA型占93.80%，IDC LuminalA型占54.00%，乳腺單純型黏液癌的OS和DFS均高于IDC，而混合型黏液癌僅OS高于IDC，單純型黏液癌與混合型黏液癌的分子分型均以Luminal A型為主，二者預(yù)后差異與分子分型關(guān)系不密切，主要與混合型黏液癌所伴隨的浸潤性癌的成分有關(guān)，因此有必要報(bào)告出混合型黏液癌的成分及所占比例。p53癌基因蛋白是判斷原發(fā)性乳腺癌較好的指標(biāo)，其陽性表達(dá)與乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，提示預(yù)后不良［11］，本研究中預(yù)后相對(duì)較差的混合型黏液癌中p53的表達(dá)均明顯高于單純型黏液癌，研究結(jié)果得到進(jìn)一步證實(shí)。

乳腺黏液癌預(yù)后較好，乳腺單純型黏液癌與混合型黏液癌有不同的臨床病理特征及預(yù)后，因此對(duì)乳腺黏液癌進(jìn)行亞型分型對(duì)指導(dǎo)臨床治療及預(yù)測(cè)預(yù)后有重要意義。

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