急性心肌梗死血清學(xué)危險(xiǎn)評(píng)估的研究進(jìn)展

崔 穎，周 彤

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是危重的心血管疾病?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》指出，近10余年來急性心肌梗死患者死亡率呈上升態(tài)勢(shì)，且自2013年起農(nóng)村地區(qū)死亡率持續(xù)高于城市水平。由于不合理膳食、吸煙、缺乏體育鍛煉、肥胖及超重等心血管健康影響因素，使得我國(guó)患有高血壓、血脂異常、糖尿病和腦卒中的人數(shù)不斷攀升，是AMI發(fā)病率和死亡率進(jìn)一步增加的重要易患因素[1]。斑塊破裂或/和血栓形成堵塞冠狀動(dòng)脈導(dǎo)致急性心肌缺血、損傷和壞死是AMI發(fā)病主要原因。AMI發(fā)生后引起相關(guān)血清學(xué)變化，并可以激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致左心室收縮功能障礙、心力衰竭等嚴(yán)重不良心腦血管事件的發(fā)生[2]。近些年，血清學(xué)指標(biāo)在AMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面有了新的研究進(jìn)展。已有研究闡明血常規(guī)、白介素、正五聚蛋白、半乳糖凝集素等血清學(xué)指標(biāo)與AMI患者不良事件密切相關(guān)?？捎糜贏MI患者早期危險(xiǎn)評(píng)估[3]?，F(xiàn)對(duì)其新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血常規(guī)

患者就診時(shí)該項(xiàng)指標(biāo)是常規(guī)檢查項(xiàng)目，獲取方式簡(jiǎn)單便捷，近幾年學(xué)者進(jìn)行了更深入的研究。Elena de Dios 等以接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者為研究對(duì)象，對(duì)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil Lymphocyte Ratio，NLR）進(jìn)行多點(diǎn)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NLR水平高的患者易發(fā)生心力衰竭或死亡[4]。Serhat Sigirci等對(duì)接受PCI治療的STEMI患者資料進(jìn)行回顧分析，觀察到入院時(shí)NLR水平高的患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)高，結(jié)果證實(shí)該指標(biāo)是住院期間患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。Serkan Kahraman等以入院時(shí)NLR水平對(duì)接受直接PCI治療的STEMI患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，結(jié)合患者 冠狀動(dòng)脈病變程度評(píng)分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NLR高水平組冠狀動(dòng)脈病變較嚴(yán)重。結(jié)果提示NLR可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度[6]。Herick Alvenus Willim等在報(bào)告中觀察到入院時(shí)血小板和淋巴細(xì)胞比值（Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR）高的STEMI患者院內(nèi)及長(zhǎng)期死亡和發(fā)生不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的風(fēng)險(xiǎn)均成倍增加，PLR對(duì)STEMI患者接受PCI治療后MACE及死亡率有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[7]。Pooneh Pashapour等學(xué)者選取在癥狀出現(xiàn)12 h以內(nèi)的STEMI患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，患者均接受瑞替普酶溶栓治療，在使用溶栓藥物前計(jì)算所有患者NLR及PLR，并研究患者射血分?jǐn)?shù)小于45%的收縮期心力衰竭的發(fā)生率和住院死亡率，以是否發(fā)生心力衰竭、心血管死亡等不良心血管事件對(duì)患者進(jìn)行分組，觀察到兩組間NLR、PLR與STEMI患者溶栓治療的反應(yīng)水平之間無相關(guān)性，且患者NLR或PLR與射血分?jǐn)?shù)亦無顯著相關(guān)性，但與患者住院期間不良心血管事件發(fā)生率的增加相關(guān)，NLR高、PLR低的患者易發(fā)生MACE事件風(fēng)險(xiǎn)高[8]。YaochenWang等對(duì)接受PCI治療的STEMI患者PLR值進(jìn)行記錄，以短期隨訪期間是否發(fā)生心力衰竭、非致命性再梗死、復(fù)發(fā)性心絞痛、再次住院、再次PCI、全因死亡等MACE對(duì)患者進(jìn)行分組。觀察到發(fā)生MACE的患者PLR水平較高，結(jié)果證實(shí)PLR與STEMI患者PCI術(shù)后MACE密切相關(guān)。有助于早期識(shí)別高?；颊?、提供針對(duì)性治療、改善患者預(yù)后[9]。

2 白介素

白介素（Interleukin，IL）是具有多種功能的細(xì)胞因子，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30余種家族成員，在炎癥、免疫的發(fā)展過程中起重要作用。在這些家族成員中IL-6研究較為廣泛。DOC Lino等將AMI患者資料進(jìn)行對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)IL-6水平高的患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高。提示其對(duì)AMI患者心力衰竭有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為AMI后心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。為進(jìn)一步探討IL-6水平與STEMI患者梗死面積及再梗死、心血管死亡、心力衰竭及卒中等MACE之間的相關(guān)性，Maria T?llefsen等選取初次發(fā)生STEMI并在6 h之內(nèi)接受PCI治療的患者，在急性期及心肌梗死4個(gè)月后檢測(cè)IL-6水平，并以IL-6水平檢測(cè)對(duì)患者進(jìn)行分組，在12個(gè)月及70個(gè)月隨訪記錄患者臨床事件及全因死亡率，發(fā)現(xiàn)IL-6水平高的STEMI患者梗死面積大、心功能恢復(fù)不佳，左心室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)高，長(zhǎng)期隨訪期間全因死亡率高。這為STEMI患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了重要的依據(jù)[11]。IL-8是一種趨化細(xì)胞因子，在AMI患者中的作用逐漸引起研究人員的重視。在STEMI患者IL-8水平前瞻性研究中，Christian shetelig 等以急性期測(cè)得的IL-8水平對(duì)患者分層，發(fā)現(xiàn)IL-8高的患者微血管阻塞發(fā)生率高、梗死面積大、左心室功能恢復(fù)差、全因死亡率高[12]。Gisela A Kristono等分析AMI患者IL-6、IL-8與隨訪期間患者全因死亡、再梗等MACE的發(fā)生率顯著相關(guān)，以此為基礎(chǔ)通過主成分分析建立IL-6 IL-8聯(lián)合評(píng)分，對(duì)AMI患者M(jìn)ACE的發(fā)生有較好的預(yù)測(cè)能力，為量化急性心肌梗死相關(guān)指標(biāo)提供了可能[13]。

3 可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白

可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（Soluble Suppression of Tumorigenicity 2，sST2）是IL-1受體家族成員，也是生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白的亞型之一。在對(duì)胸痛患者短期死亡率研究中，Rossella Marino等將心肌超敏肌鈣蛋白（hs-cTnI）與sST2進(jìn)行了對(duì)比，觀察到基線sST2可以獨(dú)立預(yù)測(cè)胸痛患者短期死亡率，特別是在STEMI患者中，其預(yù)測(cè)價(jià)值要優(yōu)于hs-cTnI。這有助于對(duì)急性心肌梗死患者進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)分層[14]。Maria Kercheva等多點(diǎn)檢測(cè)了STEMI患者sST2水平，發(fā)現(xiàn)血清sST2水平與STEMI后左心室重構(gòu)相關(guān)，STEMI后高循環(huán)水平sST2可增加患者左心室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)了sST2可以對(duì)STEMI患者6個(gè)月后左心室重構(gòu)的概率進(jìn)行預(yù)測(cè)[15]。STEMI導(dǎo)致急性期可溶性ST2生物標(biāo)志物的高水平釋放。然而，sST2從未在ESC/AHA指南中作為STEMI的輔助生物標(biāo)志物使用。此外，sST2與STEMI急性期梗死部位的相關(guān)性尚未確定。為進(jìn)一步明確sST2水平是否與心肌梗死部位相關(guān)，David Timothy等以出現(xiàn)癥狀12～24 h之內(nèi)的STEMI患者為研究對(duì)象進(jìn)行橫斷面研究，于入院時(shí)收集患者資料并檢測(cè)sST2水平，STEMI患者按照心電圖確認(rèn)的梗死部位進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)不同組間sST2水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果證實(shí)STEMI患者在癥狀發(fā)作12～24 h內(nèi)測(cè)得的sST2水平與梗死部位無相關(guān)性。這一結(jié)果提示，梗死部位可能與STEMI急性期血清sST2水平升高的原因無關(guān)[16]。Shiru Bai等為探尋sST2水平是否能夠預(yù)測(cè)STEMI患者接受再灌注治療后的心肌損傷程度，收集接受PCI治療的STEMI患者的基線資料，以PCI術(shù)后心肌缺血再灌注損傷情況對(duì)患者進(jìn)行分組，觀察到入院時(shí)sST2水平高的患者心肌缺血再灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)高，易出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象。本研究提示，STEMI患者入院時(shí)血清sST2水平升高與STEMI患者直接PCI后心肌再灌注受損相關(guān)，可以預(yù)測(cè)STEMI患者心肌缺血再灌注損傷情況[17]。Somuncu等收集接受PCI治療的STEMI患者基線sST2等資料，研究證實(shí)sST2水平高的患者接受PCI治療后易發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象，在院內(nèi)隨訪期間死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。

4 正五聚蛋白3

正五聚蛋白3（Pentraxin 3，PTX-3）是一種多功能蛋白質(zhì)，在炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)組織的重塑中具有復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。Servet Altay等以入院時(shí)PTX-3水平將AMI患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，發(fā)現(xiàn)高PTX-3組的患者長(zhǎng)期心血管死亡率顯著增加，表明PTX-3是AMI患者的長(zhǎng)期心血管死亡率重要風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物和獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。Naufal Zagidullin等將N末端腦鈉肽前體 （NT-proBNP）這一經(jīng)典生物標(biāo)志物與PTX-3、ST2這兩種新型生物標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)納入此項(xiàng)前瞻性研究的STEMI患者兩年隨訪期間心血管死亡率進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估。觀察到入院時(shí)NT-proBNP、PTX-3、ST2水平均可單獨(dú)預(yù)測(cè)STEMI后心血管死亡，其中PTX-3具有較高的準(zhǔn)確性，ST2水平的準(zhǔn)確率最低。應(yīng)用雙生物標(biāo)記物方法時(shí)，結(jié)合生物標(biāo)記物NT-proBNP和Ptx-3是最合適的雙標(biāo)記物模型。報(bào)告同時(shí)指出將三種生物標(biāo)志物聯(lián)合使用能夠提高對(duì)心血管死亡率預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。表明多生物標(biāo)志物聯(lián)合是STEMI患者心血管死亡率有效的預(yù)測(cè)工具，為臨床早期區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)患者提供了新的思路[20]。以接受裸金屬支架植入術(shù)治療的STEMI患者為研究對(duì)象，F(xiàn)arid Ljuca等對(duì)PTX-3是否可以作為這些患者的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行了探索。研究以PTX-3水平區(qū)分患者，觀察到水平較高的患者發(fā)生死亡和再梗的風(fēng)險(xiǎn)高。對(duì)比PTX-3與IL-6、IL-10及超敏C反應(yīng)蛋白術(shù)后不良事件的相關(guān)性后，證實(shí)PTX-3具有較好的預(yù)后價(jià)值，這有助于對(duì)接受PCI治療的STEMI患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層[21]。

5 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3（Galectin-3，Gal-3）是與炎癥和纖維化相關(guān)的生物標(biāo)志物，在其早期階段參與血栓形成。為了探尋Gal-3與急性心肌梗死患者不良結(jié)局的相關(guān)性，Lei Tian等研究員進(jìn)行了系統(tǒng)回顧及薈萃分析。證實(shí)在AMI患者中Gal-3水平不僅與隨訪期間患者測(cè)得的左心室射血分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)，還與全因死亡率相關(guān)。Gal-3水平高的患者在隨訪期間測(cè)得的左室射血分?jǐn)?shù)低，心室功能差，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高。這表明Gal-3可以預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者的不良結(jié)局[22]。Rabea Asleh等以入院時(shí)Gal-3水平為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AMI患者分組，觀察到Gal-3水平每增加10個(gè)單位，患者死亡率增加30%、心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加15%。研究證實(shí)該指標(biāo)對(duì)AMI后死亡率和心力衰竭均有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。為其在臨床上作為AMI患者的風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)志物的使用提供了證據(jù)支持[23]。Agata Tymińska等探討了Gal-3、sST2水平與接受PCI治療的STEMI患者預(yù)后相關(guān)性，選取首次接受PCI治療的STEMI患者，入院72～96 h檢測(cè)Gal-3、sST2水平以避免PCI治療生物標(biāo)志物水平造成影響，隨訪時(shí)間為12個(gè)月，主要終點(diǎn)是1年隨訪期間的心血管死亡或因心衰住院。心血管死亡定義為與急性心肌梗死、心衰、心源性猝死或中風(fēng)相關(guān)的死亡。心衰住院是有證據(jù)支持心衰的臨床體征（皮疹、外周水腫）、胸片肺充血或需要靜脈注射利尿劑。發(fā)現(xiàn)基線Gal-3、sST2水平高的患者住院時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生心血管死亡、心衰等終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)高。結(jié)果闡明血清Gal-3、sST2水平可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后，并在STEMI 患者PCI術(shù)后的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層中發(fā)揮重要作用，可輔助臨床早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者[24]。

6 心型脂肪酸結(jié)合蛋白

心型脂肪酸結(jié)合蛋白（Heart-type Fatty Acid Binding Protein，H-FABP）是心肌損傷標(biāo)志物，它大量存在于心肌細(xì)胞胞質(zhì)中，在心肌損傷后迅速釋放。為探求H-FABP水平在早期診斷AMI患者方面的應(yīng)用價(jià)值。Sotoudeh Anvari等比較H-FABP與血清心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）在可疑急性心肌梗死（AMI）患者診斷中的應(yīng)用。選取癥狀發(fā)作6 h以內(nèi)就診的急性冠脈綜合征患者，以肌鈣蛋白水平對(duì)其分組，檢測(cè)各組H-FABP水平，觀察到AMI患者H-FABP水平明顯升高，證實(shí)H-FABP對(duì)AMI具有一定的診斷價(jià)值，是一種可以診斷AMI的新型生物標(biāo)記物。研究表明，H-FABP可以幫助急診醫(yī)生在缺乏足夠證據(jù)的情況下及時(shí)做出決定。H-FABP檢測(cè)的高陰性預(yù)測(cè)值有助于這些患者在早期排除AMI，因此可以減少急診入院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用[25]。Christiana Schernthaner等回顧性分析了AMI患者的血清sST2、H-FABP、生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（suPAR）和血漿胎兒蛋白A水平，并進(jìn)行了詳細(xì)的相關(guān)分析。發(fā)現(xiàn)臨床和生化參數(shù)如射血分?jǐn)?shù)、住院時(shí)間、肌酸激酶、NT-proBNP和肌鈣蛋白T水平以及炎癥標(biāo)志物（C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞）與新的生物標(biāo)志物顯著相關(guān)。將AMI患者與無冠脈病變的患者作對(duì)比研究，觀察到AMI患者H-FABP、sST2、GDF-15、suPAR水平明顯升高，而血漿胎兒蛋白A水平降低，表明H-FABP、sST2、GDF-15等新型生物標(biāo)志物可以輔助臨床對(duì)AMI進(jìn)行診斷[26]。STEMI患者出現(xiàn)癥狀后的6 h內(nèi)，Walid Ahmad Abbasi等對(duì)H-FABP與hs-TnI進(jìn)行多點(diǎn)檢測(cè)對(duì)比，測(cè)得的H-FABP敏感性均高于hs-TnI，可用于盡早識(shí)別STEMI[27]。為進(jìn)一步探尋H-FABP對(duì)AMI診斷的準(zhǔn)確性，Li-Qian Yang等對(duì)AMI患者進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果顯示H-FABP在AMI癥狀出現(xiàn)后3～6 h內(nèi)具有一定的診斷價(jià)值，但敏感性不及hs-TnI。二者聯(lián)用可以提高對(duì)AMI的敏感性，但不能提高診斷符合率[28]。Harsh Goel等以胸痛患者癥狀出現(xiàn)時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行分層，研究證實(shí)在AMI癥狀出現(xiàn)4 h內(nèi)H-FABP敏感性優(yōu)于肌鈣蛋白，4～6 h后后者的敏感性更佳[29]。H-FABP在可以作為早期心臟標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，有助于識(shí)別低危的心?；颊?，彌補(bǔ)肌鈣蛋白的不足，對(duì)胸痛患者進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)分層。

7 分泌型卷曲相關(guān)蛋白5

分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（Secreted Frizzled-Related Protein 5，SFRP5）作為保護(hù)心臟的脂肪因子，可以通過WNT5A/JNK信號(hào)通路減輕心臟炎癥并保護(hù)心臟免受缺血及再灌注損傷。在一項(xiàng)對(duì)AMI患者進(jìn)行的細(xì)胞學(xué)研究中，circ_LAS1L/miR-125b/SFRP5通路展現(xiàn)出調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞的能力。表明這條通路可能在心肌纖維化過程中發(fā)揮重要作用，為急性心肌梗死后心肌纖維化的調(diào)控提供了重要的理論基礎(chǔ)[30]。為探討 SFRP5對(duì)急性心肌梗死后心臟的影響并研究其潛在機(jī)制，Xin Huang等以急性心肌梗死后的小鼠為動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)高水平的SFRP5可以抑制缺血性損傷，降低心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)，改善心肌梗死后重構(gòu)，并延緩心力衰竭的進(jìn)展[31]。DU YU等發(fā)現(xiàn)STEMI患者SFRP5水平明顯高于無冠脈病變的人群。以SFRP5水平對(duì)STEMI患者進(jìn)行分層，結(jié)果證實(shí)SFRP5水平高的STEMI患者隨訪期間心臟功能恢復(fù)較好，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較低，這表明STEMI急性期測(cè)量的SFRP5水平能夠預(yù)測(cè)患者心肌恢復(fù)情況，可作為患者危險(xiǎn)評(píng)估的工具[32]。

8 小 結(jié)

血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)無需采取侵入性措施，結(jié)果不受檢測(cè)者人為影響，誤差小，易于操作[3]。本綜述總結(jié)了近年來發(fā)現(xiàn)的血清學(xué)標(biāo)志物，重點(diǎn)關(guān)注了其對(duì)AMI患者的診斷和預(yù)后價(jià)值。理想的血清學(xué)指標(biāo)在癥狀出現(xiàn)后的早期應(yīng)具有敏感性和特異性，并為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供預(yù)后信息，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇最佳的治療方案。近年來，一些血清學(xué)標(biāo)志物已被確定可用于AMI患者的診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。多生物標(biāo)志物方法可以潛在地提高診斷和預(yù)后的準(zhǔn)確性，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景[33]。