非HIV感染耶氏肺孢子菌肺炎患者的臨床特征分析

繆曄紅，許立芹，馮 健

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 226001）

耶氏肺孢子菌是一種肺部機(jī)會(huì)性致病菌，可引發(fā)肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）。PJP是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一，近年來(lái)隨著惡性腫瘤發(fā)病率的升高、器官移植的廣泛開(kāi)展、激素等免疫抑制劑的大量應(yīng)用，PJP在非人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者中的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，非HIV感染PJP患者病情進(jìn)展更迅速、預(yù)后更差、死亡率更高[1-3]。本研究對(duì)我院2019年5月—2020年11月收治的非HIV感染PJP患者30例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特征、診斷方法及治療轉(zhuǎn)歸情況，以期提高早期診斷率及治愈率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 非HIV感染PJP患者30例，其中男性19例，女性11例，年齡最小154天（原發(fā)病為先天性丙種球蛋白缺乏癥），最大78歲（原發(fā)病為慢性阻塞性肺疾?。形荒挲g65.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）血清HIV抗體檢測(cè)陰性；（2）參考2018年版《中國(guó)艾滋病診療指南》[4]中有關(guān)PJP診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須符合第一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)并出現(xiàn)影像學(xué)異常；（3）至少由1名呼吸科和1名感染科高級(jí)技術(shù)職稱醫(yī)師按以下標(biāo)準(zhǔn)判斷為PJP而非肺孢子菌定植:①痰液或支氣管肺泡灌洗液、肺組織活檢中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體；②患者伴有發(fā)熱、干咳、胸悶等癥狀，嚴(yán)重者發(fā)生呼吸窘迫；③肺部陽(yáng)性體征少，或可聞及少量散在的干濕啰音，體征與疾狀的嚴(yán)重程度不成比例；④CT顯示雙肺毛玻璃狀改變；⑤血?dú)夥治鍪镜脱跹Y；⑥血清乳酸脫氫酶（LDH）升高和（或）1，3-β-D葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）陽(yáng)性；⑦抗PJP治療有效。

1.2 宏基因組二代病原體測(cè)序（mNGS） 所有患者入院48小時(shí)內(nèi)根據(jù)胸部CT檢查結(jié)果，在感染病變最嚴(yán)重處取肺泡灌洗液送檢mNGS，由武漢華大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所完成，72小時(shí)內(nèi)獲得檢驗(yàn)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s描述，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）描述，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 原發(fā)疾病:30例患者中罹患血液系統(tǒng)疾病13例（43.3%），其中淋巴瘤8例（26.7%），白血病1例（3.3%），骨髓增生異常綜合征1例（3.3%），特發(fā)性血小板減少性紫癜2例（6.7%），多發(fā)性骨髓瘤1例（3.3%）；腎病綜合征5例（16.7%）；結(jié)締組織病6例（20.0%），其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例（6.7%），皮肌炎1例（3.3%），ANCA相關(guān)性血管炎2例（6.7%），混合型結(jié)締組織病1例（3.3%）；器官移植2例（6.7%）；其他4例（13.3%），其中先天性丙種球蛋白缺乏癥1例（3.3%），慢性阻塞性肺疾病1例（3.3%），多形紅斑1例（3.3%），紅皮病1例（3.3%）。29例患者入院前使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或化療藥物。臨床癥狀:發(fā)熱24例（80.0%），咳嗽20例（66.7%），咳痰8例（26.7%），呼吸困難25例（83.3%）。

2.2 影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者入科前后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行高分辨胸部CT檢查。23例（76.7%)出現(xiàn)磨玻璃影及網(wǎng)格影，13例（43.3%）出現(xiàn)PJP不典型影像學(xué)征象:包括肺實(shí)變、胸腔積液、炎性結(jié)節(jié)、空洞形成，7例（23.3%）雙肺在斑片影基礎(chǔ)上可見(jiàn)不對(duì)稱的肺實(shí)變，4例（13.3%）合并少量胸腔積液，4例（13.3%）雙肺出現(xiàn)炎性結(jié)節(jié)，2例（6.7%）在肺實(shí)變或炎性結(jié)節(jié)的基礎(chǔ)上有空洞形成，這些不典型征象可單獨(dú)出現(xiàn)，也可相互重疊。25例出現(xiàn)不同程度的低氧血癥，其中7例使用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，8例使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。28例出現(xiàn)低蛋白血癥，27例出現(xiàn)LDH升高，22例出現(xiàn)G試驗(yàn)陽(yáng)性。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.3 mNGS檢測(cè) 所有患者mNGS檢測(cè)耶氏肺孢子菌陽(yáng)性，序列數(shù)范圍32～48 466。其中18例出現(xiàn)混合感染，肺孢子菌合并巨細(xì)胞病毒（CMV）感染8例（26.7%），合并EB病毒感染3例（10.0%），合并念珠菌或曲霉菌感染5例（16.7%），合并銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌或肺炎克雷伯菌感染5例（16.7%），合并諾卡氏菌感染1例（3.3%），合并李斯特菌感染1例（3.3%）。18例混合感染患者中出現(xiàn)8例3種及以上病原體感染。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 依據(jù)患者mNGS及影像學(xué)結(jié)果予以抗菌藥物及抗病毒藥物治療，25例給予復(fù)方磺胺甲惡唑（TMP/SMX）聯(lián)合卡泊芬凈抗感染方案，5例單予TMP/SMX治療，療程14～21天。TMP/SMX每日15～20 mg/kg（基于TMP），分3～4次口服。9例重癥患者聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素。30例中23例病情好轉(zhuǎn)出院，7例死亡。

3 討 論

非HIV感染肺孢子菌肺炎好發(fā)于免疫抑制人群，包括器官移植后患者、惡性血液病患者、使用免疫抑制劑的自身免疫性疾病患者等[5]。容易誘發(fā)PJP的常見(jiàn)藥物包括皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、替莫唑胺、利妥昔單抗等[6]。本研究中29例患者發(fā)病前使用過(guò)激素、化療藥物或其他免疫抑制劑，除了原發(fā)病本身的因素外，藥物造成或加重的機(jī)體免疫抑制狀態(tài)可能是導(dǎo)致PJP的主要原因。

PJP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽多見(jiàn)[7]，與其他呼吸道感染性疾病難以鑒別。HIV感染患者PJP影像學(xué)具有一定特征:病變以肺門為中心逐漸向外擴(kuò)散，呈磨玻璃樣、網(wǎng)格狀高密度影[8]。近年來(lái)，因原發(fā)病的多樣性、多重感染、影像學(xué)及病原診斷學(xué)的迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)PJP越來(lái)越多的不典型影像學(xué)表現(xiàn)，本研究中43.3%PJP患者無(wú)典型CT征象，提示臨床醫(yī)生不能過(guò)度依賴影像學(xué)特征診斷PJP。

患者癥狀、體征、影像學(xué)檢查及血清學(xué)指標(biāo)（G試驗(yàn)、LDH）診斷PJP的價(jià)值有限。我國(guó)2018年指南對(duì)AIDS相關(guān)PJP提出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定需要依靠病原學(xué)檢查確診，如痰液或支氣管肺泡灌洗/肺組織活檢中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體，但上述檢查受到病原采集、染色方法、病原載量等多種因素影響，準(zhǔn)確性及檢出率較低。本研究對(duì)所有患者進(jìn)行肺泡灌洗液mNGS檢測(cè)，結(jié)果顯示耶氏肺孢子菌全部陽(yáng)性，證實(shí)mNGS具有良好的敏感度及特異度。mNGS通過(guò)核酸堿基對(duì)邊合成邊測(cè)序，可快速、完整地測(cè)定病原微生物的基因序列，在短時(shí)間內(nèi)獲得致病菌的種屬信息[9]。然而，對(duì)于mNGS檢測(cè)結(jié)果需要結(jié)合宿主因素、胸部CT征象等進(jìn)行綜合判斷，排除定植菌和污染菌的干擾。本研究mNGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)非HIV感染PJP患者，尤其是影像學(xué)表現(xiàn)不典型患者，存在病毒、細(xì)菌、真菌多重感染，可為臨床精準(zhǔn)診斷、用藥及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

肺孢子菌定植現(xiàn)象比較普遍，在非PJP患者痰液、肺泡灌洗液、肺組織中均能發(fā)現(xiàn)肺孢子菌DNA。有研究對(duì)免疫功能正常嬰兒進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)85%嬰兒肺孢子菌抗體陽(yáng)性[10]，新生兒肺孢子菌定植率高，且并非都源自其母親[11]，表明家庭成員或其他健康嬰兒都可能成為肺孢子菌傳染源。本研究發(fā)現(xiàn)1例先天性丙種球蛋白缺乏癥患兒感染PJP。

KHODAVAISY等[12]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道中易出現(xiàn)PJP定植。WANG等[13]對(duì)47例COPD患者下呼吸道痰液標(biāo)本采用環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)53.2%患者存在PJP定植，其他慢性肺病如支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病等患者也存在肺孢子菌定植。COPD患者肺孢子菌高定植率可能是繼發(fā)于吸煙、肺部結(jié)構(gòu)性損傷或使用糖皮質(zhì)激素的免疫抑制狀態(tài)，并可能促進(jìn)COPD發(fā)展，加重氣流阻塞[14]。本研究發(fā)現(xiàn)1例COPD老年患者感染PJP，提示呼吸科醫(yī)師對(duì)慢性肺部疾病患者應(yīng)重視檢測(cè)氣道內(nèi)肺孢子菌的定植，警惕發(fā)展為PJP，疾病加重期可考慮預(yù)防性治療。

綜上所述，非HIV感染PJP患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，容易合并多重感染，病情進(jìn)展迅速，若不及時(shí)治療病死率高。mNGS作為日益成熟的病原學(xué)基因診斷技術(shù)，檢測(cè)肺泡灌洗液陽(yáng)性率高，有助于非HIV感染PJP診斷。應(yīng)重視肺孢子菌呼吸道傳播風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)PJP患者采取隔離治療，必要時(shí)對(duì)免疫缺陷患者及慢性肺病患者可采取預(yù)防性治療。