鹽酸貝那普利的合成及精制

摘要 鹽酸貝那普利是世界衛(wèi)生組織推薦的一線抗高血壓藥物，是一種強(qiáng)效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。本文介紹了鹽酸貝那普利的合成及精制的工藝過(guò)程，所得產(chǎn)品經(jīng)核磁共振、紅外光譜確證結(jié)構(gòu)。

關(guān)鍵詞 鹽酸貝那普利 合成 精制

中圖分類號(hào)：TQ460.31 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2012）21-0043-03

鹽酸貝那普利（benazepril hydrochloride），即（1S，3S）-{[1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-氨基}-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮?-1-乙酸鹽酸鹽，是由Ciba-Geigy制藥公司研究開(kāi)發(fā)的口服、長(zhǎng)效、無(wú)巰基ACE抑制劑，作為高血壓治療藥，亦用于治療心力衰竭，作為洋地黃和利尿劑反應(yīng)不佳的充血性心力衰竭的輔助治療[1-3]。1996年瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)的鹽酸貝那普利片在我國(guó)上市，商品名為洛汀新。最早公布的鹽酸貝那普利的制備專利[4]以及隨后的一些報(bào)道[5-7]，都是以（3S）-3-氨基-1-羧基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮?-2-酮為原料合成的，但該方法所用試劑危險(xiǎn)性較大。本文介紹的鹽酸貝那普利的合成工藝采用以R-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯和3S-氨基苯并氮雜?酮乙酸叔丁酯縮合而成。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

熔點(diǎn)儀（MP70）；旋光儀（WZZ-2S型）；液相色譜儀（HP1200型）；紅外光譜儀（FT-8400s型）；核磁共振儀（Varian INOVA-400 型）。

1.2 試劑

R-α-羥基苯丁酸乙酯（工業(yè)，浙江華海藥業(yè)股份有限公司）；4-硝基苯磺酰氯（CP，上?；瘜W(xué)試劑公司）；甲苯（CP，上?；瘜W(xué)試劑公司）；三乙胺（CP，上?；瘜W(xué)試劑公司）；3S-氨基苯并氮雜?酮乙酸叔丁酯（工業(yè)，浙江華海藥業(yè)股份有限公司）； N-甲基嗎啉（CP，上海化學(xué)試劑公司）；無(wú)水乙醇（藥用，太倉(cāng)新太酒精有限公司）；活性炭（工業(yè)，上?；钚蕴繌S）；乙酸乙酯（CP，上海吳涇化工有限公司）；碳酸鈉（CP，上?；瘜W(xué)試劑公司）；鹽酸（CP，上?；瘜W(xué)試劑公司）。

2 制備過(guò)程

2.1 反應(yīng)過(guò)程

2.3 鹽酸貝那普利粗品的制備

2.4 鹽酸貝那普利精品的制備

3 結(jié)果與討論

3.2 鹽酸貝那普利粗品制備中的反應(yīng)溫度和催化劑

鹽酸貝那普利粗品的制備是該產(chǎn)品三步反應(yīng)中最重要的一步，也是對(duì)最終產(chǎn)品收率影響最大的，故我們對(duì)不同的反應(yīng)溫度以及催化劑進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1。

從表1的數(shù)據(jù)可以看出，使用N-甲基嗎啉作為催化劑的試驗(yàn)收率均高于使用N-乙基嗎啉作為催化劑的，同時(shí)最佳的反應(yīng)溫度在65～70℃，在這樣的條件下，該步反應(yīng)的收率可達(dá)56.8%。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2012-04-26）