聚甲酚磺醛溶液對(duì)家兔陰道黏膜和皮膚刺激性的評(píng)估研究

摘要 目的：研究聚甲酚磺醛溶液的局部刺激性，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法：本實(shí)驗(yàn)通過(guò)肉眼及病理組織學(xué)觀察，研究給藥期及恢復(fù)期聚甲酚磺醛溶液多次給藥對(duì)完整和家兔破損陰道黏膜及皮膚的刺激性。結(jié)果：聚甲酚磺醛溶液對(duì)家兔完整及破損陰道黏膜有輕度刺激反應(yīng)，但無(wú)病理性損害；對(duì)完整皮膚無(wú)刺激反應(yīng)，對(duì)破損皮膚有輕度刺激反應(yīng)。結(jié)論：聚甲酚磺醛溶液具有選擇性的凝固作用，對(duì)壞死或病變組織可致蛋白質(zhì)壞死變性脫落，對(duì)物理屏障完整的組織則無(wú)明顯刺激作用；其對(duì)屏障損壞后的皮下組織的輕度刺激屬藥物效應(yīng)的固有體現(xiàn)，而非不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 聚甲酚磺醛溶液 陰道黏膜 皮膚刺激

中圖分類(lèi)號(hào)：R984； R965.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2012）21-0023-04

聚甲酚磺醛溶液36%（w/w）主要成分為聚甲酚磺醛，為間甲酚磺酸和甲醛的聚合物，pH 0.6[1]。聚甲酚磺醛溶液臨床應(yīng)用廣泛，能夠加速壞死組織的脫落，止血和促進(jìn)愈合過(guò)程。婦科用于治療宮頸糜爛[2，3]、宮頸炎[4]、各類(lèi)陰道感染等[5]；外科與皮膚科用于皮膚傷口與病變的局部治療。由于文獻(xiàn)報(bào)道[6]該藥有刺激性，為明確該藥的安全性，以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行聚甲酚磺醛溶液對(duì)陰道黏膜和皮膚刺激性的評(píng)估研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

ACS-A型電子計(jì)重秤（上海友聲衡器有限公司）；KH-Q2016組織切片機(jī)（河北海闊醫(yī)療）；KH-TOb組織脫水機(jī)（湖北海闊醫(yī)療）；BL2000病理圖像診斷系統(tǒng)（成都泰盟）；Olympus生物顯微鏡。

1.2 試藥

聚甲酚磺醛溶液（Nycomed Deutschland GmbH），批號(hào)：111439，規(guī)格：25 ml/瓶，每克溶液含聚甲酚磺醛360 mg（36%）；硫化鈉（成都市科龍化工試劑廠，批號(hào)：20090913，規(guī)格：500 g）。

1.3 動(dòng)物

雌性日本大耳白兔（簡(jiǎn)稱(chēng)家兔）36只，體重2.0～2.5 kg，購(gòu)自四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專(zhuān)委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（川）2004-14。

2 方法

2.1 陰道黏膜多次給藥局部刺激性實(shí)驗(yàn)

2.1.1 溶液的制備

取聚甲酚磺醛溶液，按1∶5稀釋度稀釋成7.2%（w/w）的溶液。

2.1.2 分組

取家兔24只，分為4組：完整陰道黏膜陰性對(duì)照組（純化水）、完整陰道黏膜聚甲酚磺醛組、破損陰道黏膜陰性對(duì)照組（純化水）和破損陰道黏膜聚甲酚磺醛組，每組6只。

2.1.3 給藥方法

完整陰道黏膜給藥：采用1∶5稀釋藥液陰道沖洗及不經(jīng)稀釋藥液局部敷貼的2種給藥方法。每日進(jìn)行陰道沖洗1次；每3天進(jìn)行陰道及子宮頸敷貼1次，敷貼前先將浸有相應(yīng)液體的棉簽插入宮頸管，轉(zhuǎn)動(dòng)數(shù)次取出，以徹底清潔宮頸及宮頸管，去除分泌物；用注射器吸取0.2 ml液體滴在棉簽上，插入宮頸管進(jìn)行敷貼，敷貼時(shí)間5 min。敷貼當(dāng)日12 h后照例進(jìn)行陰道沖洗。連續(xù)給藥15 d。破損陰道黏膜給藥：每只家兔實(shí)驗(yàn)前24 h，將陰道用砂紙旋轉(zhuǎn)摩擦5次，致黏膜破損、有血液滲出。給藥方法同完整陰道給藥。

2.1.4 觀察指標(biāo)

每次給藥前、敷貼給藥后1 h及陰道沖洗后1 h，以及恢復(fù)期內(nèi)每日，肉眼觀察陰道黏膜有無(wú)充血、瘀血、水腫等刺激反應(yīng)癥狀。按表1判定刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)[6]。

末次給藥后1 h，每組頸動(dòng)脈放血處死3只家兔，解剖取出陰道壁及與沖洗液充分接觸的子宮頸，用福爾馬林-酒精-醋酸混合固定液（FAA液）進(jìn)行固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅（HE）染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察其病理學(xué)變化。每組剩余3只家兔恢復(fù)7 d后，同法取樣進(jìn)行病理組織學(xué)觀察。

2.1.5 數(shù)據(jù)處理

計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確檢驗(yàn)法統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。P<0.05表示具有顯著性差異。

2.2 皮膚多次給藥局部刺激性實(shí)驗(yàn)

2.2.1 分組

取家兔12只，6只作為完整皮膚給藥，分為完整皮膚陰性對(duì)照側(cè)（純化水）和完整皮膚聚甲酚磺醛側(cè)；其余6只作為破損皮膚給藥，分為破損皮膚陰性對(duì)照組（純化水）和破損皮膚聚甲酚磺醛組。

2.2.2 給藥方法

完整皮膚給藥：給藥前24 h，用剪刀剪去家兔脊柱兩側(cè)被毛，再用8% Na2S涂抹去毛區(qū)2 min后用溫水洗凈皮膚。去毛范圍為左側(cè)、右側(cè)兩個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域面積為3 cm×3 cm。左側(cè)為聚甲酚磺醛側(cè)，右側(cè)為陰性對(duì)照側(cè)。將2.5 cm×2.5 cm大小的二層紗布放置于已去毛的皮膚上，將1 ml聚甲酚磺醛溶液或純化水滴于紗布上，用保鮮膜覆蓋，保持5 min后，溫水洗凈雙側(cè)皮膚。每天給藥1次，連續(xù)7 d。

破損皮膚給藥：去毛完成后對(duì)皮膚做破損處理，用砂紙磨至血液滲出為度，其余給藥方法同完整皮膚給藥。

2.2.3 觀察指標(biāo)

每次給藥前后1 h、末次給藥后1、24、48、72 h以及恢復(fù)期內(nèi)每日，在自然光線(xiàn)下進(jìn)行觀察并記錄各區(qū)域有無(wú)紅斑及水腫，涂布部位是否有色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙或皮膚菲薄情況及其發(fā)生時(shí)間和消退時(shí)間，并對(duì)紅斑及水腫按表2評(píng)分，計(jì)算各組皮膚總分的平均分值；按表3進(jìn)行評(píng)價(jià)。

觀察結(jié)束后，每組頸動(dòng)脈放血處死3只家兔，剪取敷貼部位皮膚一小塊，同2.1.4法染色并進(jìn)行病理組織學(xué)觀察。

3 結(jié)果

3.1 陰道黏膜多次給藥局部刺激性實(shí)驗(yàn)

完整陰道黏膜給藥：肉眼觀察，給藥1～12 d，陰道有少量白色條索狀固體分泌物產(chǎn)生，無(wú)充血及其他刺激反應(yīng)，陰道黏膜刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)平均值為0.83～0.50，為中度刺激性。隨著給藥次數(shù)增加，有白色分泌物產(chǎn)生的家兔數(shù)量逐漸減少，13～15 d時(shí)陰道黏膜刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)平均值為0.33～0.17，為輕度刺激性。給藥結(jié)束后恢復(fù)期內(nèi)觀察，未見(jiàn)分泌物產(chǎn)生，陰道黏膜刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)平均值為0，為無(wú)刺激性。

破損陰道黏膜給藥：肉眼觀察，給藥1～5 d，陰道有少量白色條索狀固體分泌物產(chǎn)生，無(wú)充血及其他刺激反應(yīng)，陰道黏膜刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)平均值為1～0.50，為中度刺激性。隨著給藥次數(shù)增加，有白色分泌物產(chǎn)生的家兔數(shù)量逐漸減少，6～15 d時(shí)陰道黏膜刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)平均值為0.33～0，為輕度刺激性。給藥結(jié)束后恢復(fù)期內(nèi)觀察，未見(jiàn)分泌物產(chǎn)生，陰道黏膜刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)平均值為0，為無(wú)刺激性。病理組織學(xué)檢查顯示無(wú)病理性損害發(fā)生（圖1）。聚甲酚磺醛溶液對(duì)家兔完整及破損陰道黏膜有輕度刺激反應(yīng)，但無(wú)病理性損害。該刺激性為藥物效應(yīng)的固有體現(xiàn)。

3.2 皮膚多次給藥局部刺激性實(shí)驗(yàn)

完整皮膚給藥：聚甲酚磺醛溶液多次給藥對(duì)家兔完整皮膚無(wú)刺激反應(yīng)。

破損皮膚給藥：給藥前至末次給藥后1 h均有輕度紅斑出現(xiàn)，停藥后紅斑消失。病理組織學(xué)檢查顯示給藥期陰性對(duì)照組有2只家兔背部皮膚表皮可見(jiàn)灶性變性、壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；聚甲酚磺醛組有1只家兔背部皮膚表皮變性、壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)比較重，同時(shí)真皮淺層可見(jiàn)灶性病變、壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)?；謴?fù)期各組兔背部皮膚表皮及真皮未見(jiàn)變性、壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2）。砂紙摩擦對(duì)皮膚的破損程度較為劇烈，新破損組織由于細(xì)胞和血管破裂，有一定的滲血及組織液滲出，藥物與破損細(xì)胞的接觸十分充分，從而暴露出一定的刺激性。

4 討論

聚甲酚磺醛溶液對(duì)壞死或病變組織具有選擇性的凝固排除作用，能夠促進(jìn)組織再生和上皮的重新覆蓋；還可以引起小血管收縮并促進(jìn)纖維蛋白凝固，導(dǎo)致蛋白質(zhì)壞死變性脫落。聚甲酚磺醛溶液的說(shuō)明書(shū)提示其對(duì)組織具有一定的刺激性。陰道黏膜刺激性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給藥后陰道有白色條索狀固體分泌物產(chǎn)生，推測(cè)其原因?yàn)樗幬锝佑|受試組織后，滲透進(jìn)入黏膜以下的組織，產(chǎn)生了一定的刺激，分泌物為壞死脫落的陰道黏膜上皮組織。完整陰道黏膜刺激性實(shí)驗(yàn)中，因陰道黏膜組織完整，無(wú)破損組織暴露，組織屏障性完整，故刺激反應(yīng)輕微。在破損陰道黏膜刺激性實(shí)驗(yàn)中，用物理方法直接破壞了陰道上皮組織，使藥物直接接觸上皮下的結(jié)締組織，結(jié)合該藥品的藥理學(xué)特性，對(duì)破損組織出現(xiàn)一定的刺激，促進(jìn)破損組織的壞死脫落也是該藥的正常效應(yīng)。該刺激作為為聚甲酚磺醛溶液固有作用的體現(xiàn)，不應(yīng)視為不良反應(yīng)。

在聚甲酚磺醛溶液完整皮膚給藥局部刺激性實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)皮膚及皮下組織有刺激作用。參考多次給藥對(duì)陰道黏膜有輕微的刺激反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)由于皮膚的組織屏障特性?xún)?yōu)于陰道，藥物滲透性不強(qiáng)，短時(shí)間不足以大量地滲透進(jìn)入皮下組織，因此不足以對(duì)組織產(chǎn)生刺激性。說(shuō)明該藥即使較長(zhǎng)時(shí)間接觸皮膚組織，也不會(huì)帶來(lái)安全性方面的擔(dān)憂(yōu)[7]。

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（收稿日期：2012-07-02）