促性腺激素釋放激素類似物在婦科疾病治療中的應用

摘要 促性腺激素釋放激素類似物廣泛用于婦科疾病治療，掌握其作用特點和使用方法可取得較好的效果。本文簡要介紹促性腺激素釋放激素類似物在婦科疾病治療中的應用。

關鍵詞 促性腺激素釋放激素類似物 婦科疾病 治療

中圖分類號：R977.12 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）21-0006-03

促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）類似物問世已有近40年歷史，現(xiàn)被廣泛用于婦科生殖和內(nèi)分泌疾病、輔助生育以及部分腫瘤等治療，并獲得了較好的臨床效果。

1 GnRH的作用機制

GnRH是下丘腦分泌的十肽激素，通過垂體門脈系統(tǒng)以脈沖方式釋放，與垂體上的特異性受體結合后產(chǎn)生刺激垂體前葉細胞分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）和黃體生成素（luteinizing hormone， LH）的作用。GnRH的高頻釋放使LH的合成及分泌多于FSH，低頻釋放使FSH的合成及分泌多于LH。但GnRH的釋放和FSH、LH的水平也受到卵巢激素的反饋性調(diào)節(jié)。在月經(jīng)周期中，黃體期GnRH的分泌頻率最低，但可能是由于血中增加的雌激素和抑制素水平減弱了GnRH對FSH釋放的刺激，結果FSH的合成增加、而釋放卻減少，致使此時的FSH水平較低；至黃體和卵泡交接期，雌激素、孕激素和抑制素水平降低，GnRH刺激下的FSH釋放不再被抑制，故FSH的釋放增多，啟動卵泡發(fā)育。LH在整個卵泡期和黃體期都處于比較穩(wěn)定的水平，排卵前達到峰值。這些事實說明了GnRH調(diào)節(jié)FSH和LH對維持正常月經(jīng)周期的重要性[1]。

2 GnRH類似物的分類及作用特點

人們通過置換或去除GnRH結構中的第6和第10位氨基酸合成了許多GnRH類似物，它們的生物效應較天然GnRH提高50～100倍，半衰期達5 h以上。根據(jù)對垂體GnRH受體的作用，GnRH類似物可分為GnRH激動劑（GnRH agonist， GnRH-a）和GnRH拮抗劑（GnRH antagonist， GnRH-ant）兩類。GnRH-a會在給藥初期一過性地刺激促性腺激素釋放，但持續(xù)給藥后能使GnRH受體脫敏或數(shù)量下調(diào)；GnRH-ant則可經(jīng)競爭性地結合GnRH受體，快速抑制促性腺激素的釋放。

2.1 GnRH-a的作用特點

①“點火”效應（flare-up effect）：主要影響LH水平，表現(xiàn)為給藥后25 min左右血清FSH和LH水平明顯上升，3 h～5 d出現(xiàn)LH峰值，后者可達基礎值的17倍；45 min～3 d出現(xiàn)FSH峰值，約為基礎值的2～4倍。②降調(diào)節(jié)作用（down-regulation effect）：通常發(fā)生在給藥后7～8 d，表現(xiàn)為血清FSH和LH水平持續(xù)下降并維持在青春期范圍，卵巢激素合成和卵泡發(fā)育均處于受抑制狀態(tài)[2]。如FSH水平<5 U/L，則顯示降調(diào)節(jié)成功，停藥14 d后垂體功能會逐漸恢復[3]。③卵巢去勢：連續(xù)給藥可使GnRH的分泌受到過度抑制、由此導致卵巢分泌的性激素降低至圍絕經(jīng)期水平，這稱為藥物性卵巢切除，即卵巢去勢。④對垂體-卵巢軸的抑制作用具有劑量依賴性。

2.2 GnRH-ant的作用特點

①與垂體GnRH受體競爭性結合；②即時產(chǎn)生降低促性腺激素和性激素水平作用，無“點火”效應；③抑制作用具有劑量依賴性；④保留垂體反應性，停藥2～4 d垂體功能即可恢復[4]。

3 GnRH類似物在婦科疾病治療中的應用

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥是一種激素依賴性婦科常見病，多見于生育年齡婦女，主要癥狀為痛經(jīng)及不孕，術后復發(fā)和難治性不孕是其治療最為棘手的問題。臨床上常用GnRH-a聯(lián)合手術治療子宮內(nèi)膜異位癥，以解決不孕和復發(fā)問題，具體方法為：腹腔鏡下去除異位病灶后，在患者術后第1次月經(jīng)來潮的第1～第5天開始給予長效GnRH-a治療，每隔4周1次共3～6次，可根據(jù)患者的病情和副反應適時給予激素反添加治療[5]。作用機制包括：①利用GnRH-a的卵巢去勢作用降低雌激素水平，使術后殘余異位灶、尤其是肉眼不可見的異位灶萎縮或消除，延緩復發(fā)[6]；②調(diào)節(jié)機體免疫反應、下調(diào)炎癥因子的表達，從而改善盆腔微環(huán)境、提高子宮內(nèi)膜的容受性[7]；③改善輸卵管的順應性[8]。也有學者報道，在術后使用長效GnRH-a期間，周期性地加用口服避孕藥預防子宮內(nèi)膜異位癥復發(fā)的效果更好[9]。

3.2 子宮肌腺癥

子宮肌腺癥表現(xiàn)為進行性加重的痛經(jīng)、月經(jīng)量多和子宮增大，與高雌激素血癥有關。對子宮肌腺癥患者，無生育需求的可以切除子宮，但為了生育和提高生活質(zhì)量，現(xiàn)越來越多的婦女選擇保守治療。GnRH-a的卵巢去勢作用可使增大的子宮萎縮變小、患者暫時性閉經(jīng)或誘導圍絕經(jīng)期婦女永久絕經(jīng)，進而緩解痛經(jīng)和月經(jīng)量多的癥狀。雖然育齡婦女停藥后可能復發(fā)，但對不需生育者，使用GnRH-a聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)可以達到治療目的，具體使用方法為：在月經(jīng)來潮的第1～第5天開始給予長效GnRH-a治療，以每隔4周1次共3次為一個療程，待子宮腔縮小至10 cm以下后放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)[10]。對有生育需求的婦女，有報道稱GnRH-a的降調(diào)節(jié)作用（治療3～6個月）可使子宮大小及形態(tài)恢復正常、改善免疫狀態(tài)、提高子宮內(nèi)膜的容受性，從而提高生育率[11]。但由于GnRH-a作用的可逆性，停藥后短期內(nèi)不能受孕者應選用輔助生育技術以提高妊娠率。

3.3 子宮肌瘤

子宮肌瘤是一種性激素依賴性腫瘤，而雌激素被認為是其生長的主要促進因素，故可用抗雌激素藥物治療子宮肌瘤。利用GnRH-a的卵巢去勢作用使子宮處于低雌激素水平狀態(tài)、造成暫時性絕經(jīng)即能使肌瘤縮小，同時改善貧血狀態(tài)，利于經(jīng)腹或經(jīng)陰道切除肌瘤。對年齡≥48歲、卵巢功能已衰退至接近絕經(jīng)者，使用GnRH-a治療可誘導進入絕經(jīng)期，避免肌瘤復發(fā)[12]。

3.4 輔助生育

控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation， COH）是一種通過藥物促排卵以獲取適當數(shù)量的高質(zhì)量成熟卵母細胞的方法，是目前體外授精與胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer， IVF-ET）技術中不可或缺的一個步驟，而選擇最佳的COH方案是IVF-ET成功的關鍵。COH方案主要有使用GnRH-a降調(diào)節(jié)作用的超促排卵方案（包括長方案、短方案、超短方案和超長方案）、無降調(diào)節(jié)作用的超促排卵方案和使用GnRH-ant的超促排卵方案。使用GnRH-a的長方案適用于比較年輕、卵巢功能良好的患者，能獲得較高的妊娠率，但對年齡較大、卵巢功能欠佳的患者的療效尚有爭議。有報道稱，使用上述各種COH方案在獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率和臨床妊娠率方面均無明顯差異，臨床醫(yī)師可以靈活選用[13]。不過，也有報道認為，使用GnRH-ant的方案是年齡較大、卵巢功能欠佳患者的經(jīng)濟、有效方案[14]。

在輔助生育過程中，卵巢過度刺激癥和多胎妊娠是常見的并發(fā)癥。GnRH-ant可競爭性地與垂體中的GnRH受體結合、迅速產(chǎn)生去垂體效應，故可減少對促性腺激素過度反應者的卵巢過度刺激癥的發(fā)生。在抑制內(nèi)源性LH峰方面，GnRH-a因存在“點火”效應而易產(chǎn)生卵巢過度刺激癥風險。相比之下，GnRH-ant的抑制作用更安全。一項雙盲研究發(fā)現(xiàn)，超促排卵方案中加用GnRH-ant可以控制輕、中度的卵巢過度刺激癥，不會增加多胎發(fā)生率[15]。

3.5 腫瘤化療前卵巢保護

惡性腫瘤最常見的治療方法是手術和化療聯(lián)合治療。對年輕女性患者，臨床醫(yī)師必須要考慮保護她們的生育能力和卵巢功能。GnRH-a的卵巢去勢作用能使卵巢暫時處于休眠狀態(tài)并減少對卵巢的供血，可以減少化療藥物對卵巢的損傷。有報道稱，GnRH-a的保護效果優(yōu)于GnRH-ant[16，17]。

4 GnRH類似物的劑型和副反應

4.1 劑型

GnRH類似物有長效和短效劑型之分。長效劑型給藥方便，1次注射可維持作用4～8周；短效劑型有噴鼻和皮下注射兩種給藥途徑，其中噴鼻途徑雖然方便，但在吸收上存在較大的個體差異，故降調(diào)節(jié)作用不穩(wěn)定，而皮下注射途徑具有作用穩(wěn)定、劑量調(diào)整方便等優(yōu)點，是目前最廣泛用于IVF-ET技術的劑型。

4.2 副反應及處理

①圍絕經(jīng)期綜合征 GnRH-a的卵巢去勢作用會造成短時間內(nèi)雌激素水平急劇下降，從而引發(fā)明顯的圍絕經(jīng)期綜合征癥狀如潮熱、出汗、骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。因此，在使用GnRH-a期間、尤其是使用期超過3個月時，及時地給予激素反添加治療是必要的。有報道稱，GnRH-a與避孕藥或替勃龍、或雌激素-孕激素聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜異位癥安全、有效，可以緩解圍絕經(jīng)期綜合征、減少骨量丟失[18]，提高患者對使用GnRH-a治療的依從性和持續(xù)性[19]。②意外妊娠 隨著輔助生育技術中使用GnRH-a的長方案和短方案的廣泛使用，因GnRH-a在黃體期使用或有“點火”效應，在GnRH-a使用期間發(fā)現(xiàn)早孕的報道逐漸增多，引起人們對GnRH-a使用是否會影響胚胎發(fā)育的擔憂。多數(shù)研究者報道，此類妊娠者可以分娩正常嬰兒，無須終止妊娠[20，21]。

參考文獻

[1] 馬文紅， 粱曉燕. “達到降調(diào)”的理解[J]. 生殖醫(yī)學雜志， 2011， 20 （10）： 21-24.

[2] 李潔， 劉倍余. 識別促性腺激素釋放激素激動劑對垂體-卵巢軸降調(diào)節(jié)抑制程度及意義[J]. 生殖醫(yī)學雜志， 2011， 20（10）： 17-19.

[3] 黃娟華， 劉煒培， 張羽虹， 等. IVF-ET臨床妊娠75例GnRH-a降調(diào)節(jié)后血清FSH和LH變化[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志， 2005， 21（12）： 741-742.

[4] 方叢， 莊廣倫. GnRH拮抗劑在控制超排卵中的應用研究進展[J]. 生殖醫(yī)學雜志， 2001， 10（5）： 308-311.

[5] 王懿琴， 張紹芬， 陳殉， 等. 促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合反向添加療法治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果及安全性[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2009， 44（7）： 504-508.

[6] 關菁， 沈浣， 劉亞南， 等. 腹腔鏡術后應用促性腺激素釋放激素激動劑對I期子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者生育能力的影響[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2010， 45（4）： 264-268.

[7] Ferrero S， Gillott DJ， Remorgida V， et al. GnRH analogue remarkably down-regulates inflammatory proteins in peritoneal fluid proteome of women with endometriosis [J]. J Reprod Med， 2009， 54（4）： 223-231.

[8] 洪宇， 謝梅青， 王良岸， 等. GnRH-a對內(nèi)異癥術后患者黃體中期子宮內(nèi)膜整合素αvβ3和PR表達的影響[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2010， 45（9）： 699-701.

[9] Lee DY， Bae DS， Yoon BK， et al. Post-operative cyclic oral contraceptive use after gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment effectively prevents endometrioma recurrence [J]. Hum Reprod， 2010， 25（12）： 3050-3054.

[10] 鄭崢， 王寧寧， 萬俊紅， 等. GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療大子宮腺肌病的臨床效果觀察[J]. 南方醫(yī)科大學學報， 2010， 30（3）： 541-546.

[11] 馮云. 促性腺激素釋放激素激動劑超長降調(diào)節(jié)改善子宮腺肌病凍融胚胎移植妊娠結局的作用[J]. 生殖醫(yī)學雜志， 2011， 20（10）： 32-35.

[12] 蔣洲梅， 洪淡華， 聞安民. 長效GnRH-a治療育齡期和更年期婦女子宮肌瘤的療效比較[J]. 中國婦幼保健， 2004， 13（10）： 57-58.

[13] 徐千花， 曹云霞， 魏兆蓮. 促性腺激素釋放激素抑制劑在卵巢功能低下患者促排卵中的應用[J]. 中國婦幼保健， 2008， 27（23）： 3883-3885.

[14] 王飛鳳， 王榮， 費小陽，等. 促性腺激素釋放激素拮抗劑在超促排卵中的應用[J]. 生殖醫(yī)學雜志， 2011， 20（6）： 479-481.

[15] Cantineau AE， Cohlen BJ， Klip H， et al. The addition of GnRH antagonists in intrauterine insemination cycles with mild ovarian hyperstimulation does not increase live birth rates — a randomized， double-blinded， placebo-controlled trial [J]. Hum Reprod， 2011， 26（5）： 1104-1111.

[16] 彭萍， 楊冬梓， 鄭淦宇， 等. 促性腺激素釋放激素類似物對化療大鼠卵巢功能損害的干預作用[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2007， 42（8）： 546-550.

[17] 張英， 陸芝英， 嚴曉慧， 等. 促性腺激素釋放激素類似物抑制裸鼠卵巢癌移植瘤生長同時保護化療后卵巢功能的研究[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2011， 46（12）： 892-897.

[18] 龍琦琦， 張紹芬， 韓懿， 等. 促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效與安全性[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2010， 45（4）： 247-251.

[19] Fuldeore MJ， Marx SE， Chwalisz K. Add-back therapy use and its impact on LA persistence in patients with endometriosis [J]. Curr Med Res Opin， 2010， 26（3）： 729-736.

[20] Fatima P， Hossain MM， Rahman D， et al. Outcome of pregnancies after inadvertent exposure to GnRH agonist in early pregnancy [J]. Mymensingh Med J， 2011， 20（2）： 303-307.

[21] 陳霞， 趙軍招， 周瑋， 等. 使用促性腺激素釋放激素激動劑中妊娠37例分析[J]. 生殖醫(yī)學雜志， 2011， 20（4）： 284-286.

（收稿日期：2012-10-09）