妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物治療

摘要 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種好發(fā)于生育期女性、累及多系統(tǒng)器官與組織的全身性自身免疫性疾病。妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡時(shí)會(huì)增加孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)、子癇前期等產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠狀態(tài)也會(huì)加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情。本文概述妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物治療。

關(guān)鍵詞 妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡 腎上腺皮質(zhì)激素 非甾體抗炎藥

中圖分類號(hào)：R453； R71； R593.241 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2012）21-0003-03

1 妊娠合并SLE

SLE是一種好發(fā)于生育期女性的全身性自身免疫性疾病[1]，常侵犯多系統(tǒng)的器官與組織，包括皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、心臟、肝臟、血液和神經(jīng)系統(tǒng)。SLE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病程遷延，目前的發(fā)病率為（83～110）/10萬[2-4]，其中最常發(fā)病年齡在25～35歲間[2]。由于SLE患者的生育力通常不受影響[2]，故妊娠合并SLE的患者并不少見。

過去，妊娠和生育曾被列為SLE的禁忌證。這是因?yàn)椋孩倩糞LE的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)、子癇前期等產(chǎn)科并發(fā)癥的比例遠(yuǎn)高于正常孕婦。對29項(xiàng)有關(guān)妊娠合并SLE并發(fā)癥研究（共計(jì)包括2 751例妊娠合并SLE患者）的分析證實(shí)，此類婦女的早產(chǎn)率為39.4%、自然流產(chǎn)率為16%、胎兒宮內(nèi)生長受限率為12.7%、死產(chǎn)率為3.6%、新生兒死亡率為2.5%[5]。在美國，5%～8%的妊娠并發(fā)子癇前期，而妊娠合并狼瘡者則有13%～35%并發(fā)子癇前期[6-8]。另有研究表明，存在高血壓、抗磷脂綜合征（APS）和SLE累及腎臟的妊娠合并SLE者的妊娠結(jié)局更差[5]。②妊娠狀態(tài)也會(huì)加重SLE的病情，且對患者的腎功能有短期及長期的不利影響，潛在地加快進(jìn)入終末期腎病階段的進(jìn)程[5]。因此，SLE嚴(yán)重時(shí)可能需要進(jìn)行治療性引產(chǎn)。不過，近40年來對妊娠合并SLE的治療已取得了顯著進(jìn)步，美國妊娠合并SLE患者的流產(chǎn)率已從1960-1965年的43%下降至2000-2003年的17%，與全美婦女的總流產(chǎn)率相當(dāng)[9]。

如今，一般來說，SLE患者在無重要臟器損害、病情穩(wěn)定1年或1年以上、停用細(xì)胞毒免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等）半年以上且僅需小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療時(shí)懷孕，多數(shù)能安全地妊娠和生育，但這一切都要建立在正規(guī)而專業(yè)的定期隨訪及調(diào)整用藥的基礎(chǔ)上。

2 妊娠合并SLE治療

2.1 對患者的宣傳、教育

對患者的宣傳、教育內(nèi)容包括正視疾病、告知可能存在的風(fēng)險(xiǎn)、明白規(guī)律用藥的意義、強(qiáng)調(diào)定期隨訪的必要性、告誡避免過多地暴露于紫外光和避免疲勞等。

2.2 藥物治療

2.2.1 腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素是治療妊娠合并SLE的主要藥物和緊急搶救時(shí)的首選藥物，也是降低患者妊娠丟失率和控制疾病活動(dòng)性的最重要治療措施。由于胎盤產(chǎn)生的11β-去氫酶能將潑尼松氧化成無活性的11-酮基物，故能避免此藥對胎兒的影響。凡妊娠前已停用腎上腺皮質(zhì)激素者，妊娠后可根據(jù)SLE病情給予潑尼松5～10 mg/d治療；凡妊娠前已在使用潑尼松5～15 mg/d治療者，妊娠后潑尼松的治療劑量可以加倍。但在整個(gè)孕期應(yīng)密切監(jiān)測，根據(jù)病情調(diào)整潑尼松劑量，主要檢測指標(biāo)為血沉水平。若病情有活動(dòng)跡象，則提高潑尼松劑量至40 mg/d，并可根據(jù)病情變化調(diào)整劑量，最大劑量可達(dá)60 mg/d。分娩時(shí)用氫化可的松100 mg/d或甲潑尼龍40 mg/d治療共3 d，同時(shí)潑尼松劑量加倍（最大劑量至60 mg/d），產(chǎn)后2周起酌情減量。

然而，持續(xù)使用腎上腺皮質(zhì)激素治療的副作用也不容忽視。有報(bào)道稱，在孕期連續(xù)使用潑尼松≥20 mg/d治療6個(gè)月以上對新生兒的腎上腺功能有抑制作用，并會(huì)增加妊娠并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、子癇前期等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2.2.2 非甾體抗炎藥

除阿司匹林外，多數(shù)非甾體抗炎藥都能抑制前列腺素合成，進(jìn)而影響胎兒循環(huán)、引起持久性肺動(dòng)脈高壓，故一般不宜用于孕婦。小劑量阿司匹林（25～50 mg/d）可安全地用于整個(gè)孕期，尤其適用于有反復(fù)自然流產(chǎn)史、妊娠期出現(xiàn)抗磷脂抗體或其效價(jià)增高、有妊娠期高血壓病史和實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能亢進(jìn)的患者[11-13]，有利于舒張血管、抑制血小板聚集、改善胎盤循環(huán)和預(yù)防胎死宮內(nèi)，對改善胎兒預(yù)后有一定幫助。有報(bào)道稱，對有APS病史或有不良早期妊娠丟失史的SLE患者，妊娠早期起聯(lián)合使用小劑量阿司匹林和低分子量肝素治療可以有效提高妊娠成功率至19%～70%；而對既往有中、晚期流產(chǎn)或死胎史的SLE患者，推薦其孕前即開始服用阿司匹林，妊娠成功后再加用低分子量肝素治療[10-12]。Bujold等[14]為了研究阿司匹林預(yù)防子癇前期和胎兒宮內(nèi)生長受限（intrauterine growth retardation， IUGR）的效果，對27項(xiàng)合計(jì)包括11 348例患者的隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對有發(fā)生子癇前期風(fēng)險(xiǎn)（未產(chǎn)、既往妊娠有妊娠期高血壓病史或子宮動(dòng)脈血流異常）的患者，在孕期≤16周前給予小劑量阿司匹林（50～150 mg/d）治療能夠顯著降低子癇前期、重度子癇前期、早產(chǎn)和IUGR的發(fā)生率。由此可見，阿司匹林可改善子宮胎盤灌注，但在使用過程中應(yīng)同時(shí)監(jiān)測血小板聚集功能。

2.2.3 免疫抑制劑

免疫抑制劑能在孕期安全使用的品種非常有限，故除非病情重至可能致命或出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素抵抗，一般不用于妊娠合并SLE患者。不過，硫唑嘌呤還未被發(fā)現(xiàn)有致畸性，孕期使用（50 mg/d）相對安全[10]。但因有免疫抑制作用，可導(dǎo)致發(fā)生胎兒胸腺和淋巴組織抑制、一過性淋巴細(xì)胞減少和免疫缺乏、免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）G和IgM水平下降、IgA水平持續(xù)性下降以及持續(xù)性巨細(xì)胞病毒感染。使用硫唑嘌呤后少量藥物會(huì)存在于乳汁中，故哺乳期婦女禁用[15]。

2.2.4 羥氯喹

近年來，羥氯喹等抗瘧藥被廣泛用于治療包括SLE在內(nèi)的結(jié)締組織病，主要用于控制皮疹和減輕光敏性，副作用主要是眼底病變，用藥超過6個(gè)月者應(yīng)至少每年檢查1次眼底，但有心臟病史者、特別是心動(dòng)過緩或有傳導(dǎo)阻滯者禁用。有研究證實(shí)，妊娠期間繼續(xù)使用羥氯喹治療能顯著降低疾病的活動(dòng)性，同時(shí)胎兒在孕期的死亡率也明顯降低，且無致畸的報(bào)道[16]。Clowse[17]的研究進(jìn)一步證實(shí)，加用羥氯喹后能夠明顯減少潑尼松的治療劑量。

2.2.5 靜脈內(nèi)用免疫球蛋白（intravenous immunoglo-bulin， IVIG）

對嚴(yán)重抗磷脂抗體綜合征或難治性病例是否應(yīng)在預(yù)防性使用阿司匹林的基礎(chǔ)上再加用IVIG一直是個(gè)有爭議的問題。Shoenfeld等[18]的研究證實(shí)，IVIG可有效預(yù)防或降低SLE的復(fù)發(fā)。

2.2.6 地黃丸類中成藥

六味地黃丸、知柏地黃丸等中成藥具有免疫調(diào)節(jié)及改善腎功能的作用，建議SLE患者在妊娠期間繼續(xù)服用。此外，若患者陰虛火旺、骨蒸潮熱（主要表現(xiàn)為舌紅、尿黃等癥狀），可在服用六味地黃丸的基礎(chǔ)上再加用之知母和黃柏。

2.3 終止妊娠

2.3.1 治療性終止妊娠

若孕婦處于SLE活動(dòng)期、已有重度SLE表現(xiàn)且現(xiàn)有可行的治療方案無效時(shí)，可考慮治療性終止妊娠。

2.3.2 妊娠晚期終止妊娠

鑒于SLE對妊娠結(jié)局有不良影響，故在孕期應(yīng)加強(qiáng)胎兒宮內(nèi)安危的監(jiān)護(hù)及胎盤功能的檢測，在孕32～33周左右進(jìn)行羊膜腔穿刺以促使胎肺成熟。妊娠晚期如發(fā)現(xiàn)異常，即使胎兒基本成熟，也應(yīng)適時(shí)終止妊娠。但終止妊娠的時(shí)機(jī)應(yīng)視母嬰情況決定，不宜超過預(yù)產(chǎn)期。至于終止妊娠的方式，除有產(chǎn)科指征和胎兒因素外，一般可以經(jīng)陰道引產(chǎn)。

2.4 生育指導(dǎo)

SLE對母嬰雙方均有極大危害，故SLE患者須注意避孕，建議采用工具避孕。藥物避孕可能誘發(fā)血管病變，因而禁忌。

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（收稿日期：2012-10-23）