苯磺酸左旋氨氯地平片在不同介質(zhì)中的溶出度

摘 要 目的：考察苯磺酸左旋氨氯地平片在鹽酸溶液（9→1 000）、醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）、磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）、水等介質(zhì)中的溶出度。方法：采用《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第三法操作，轉(zhuǎn)速為50 r/min，以紫外分光光度法測(cè)定溶液的光密度并計(jì)算溶出度。結(jié)果：兩廠家苯磺酸左旋氨氯地平片在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線基本一致，在鹽酸溶液（9→1 000）中的累積溶出度最高。結(jié)論：苯磺酸左旋氨氯地平片為堿性物質(zhì)，溶出速率受介質(zhì)的pH影響較大。

關(guān)鍵詞 苯磺酸左旋氨氯地平片 溶出介質(zhì) 溶出度

中圖分類號(hào)：R972.4； R944.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2012）23-0050-03

The dissolution properties of levamlodipine besylate tablets in four different media

JIANG Yu-dan， BU Yu-qian， ZHANG Yu， TAN Ya-ping

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the dissolution properties of levamlodipine besylate tablets in four different media， including hydrochloric acid solution （9→1 000）， acetic acid-sodium acetate buffer （pH 4.5）， phosphate buffer （pH 6.8） and water. Methods： The third dissolution method in Chinese pharmacopoeia was adopted to dissolve tablets at 50 r/min. Optical density of the solution was determined by UV spectrophotometry at wave length of 238 nm and then dissolution was calculated. Results： The dissolution profiles of levamlodipine besylate tablets from 2 different manufacturers in different media were basically same. The accumulated dissolution in hydrochloric acid solution was the highest. Conclusion： levamlodipine besylate tablets are alkaline substances and the dissolution rate is strongly affected by pH of the medium， so hydrochloric acid solution （9→1 000） was chosen as the dissolution medium of levamlodipne besylate tablets.

KEY WORDS levamlodipine besylate tablets； medium； dissolution

苯磺酸左旋氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，是第三代鈣拮抗劑，適用于高血壓（單用或者聯(lián)合用藥）、心絞痛（尤其自發(fā)性心絞痛、冠心病心絞痛；單獨(dú)或與其他藥物合并使用）。作為氨氯地平的左旋對(duì)映體，其鈣拮抗活性是消旋氨氯地平的2倍，藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，它能明顯降低動(dòng)脈血壓，增強(qiáng)冠脈血流量，改善心肌供血，不但具有氨氯地平的良好且持續(xù)降壓作用，同時(shí)因去除了無活性的右旋氨氯地平而減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

由于人體內(nèi)環(huán)境千差萬別，故消化道內(nèi)的體液pH各不相同。衡量制劑工藝優(yōu)良與否、評(píng)價(jià)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的關(guān)鍵應(yīng)是在低轉(zhuǎn)速下、在各種pH溶出介質(zhì)中該制劑均能有一定的釋放和溶出[1]。溶出曲線是衡量體外生物利用度相似性的重要指標(biāo)。本研究按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X020）-2002Z[2，3]方法對(duì)多種介質(zhì)下的苯磺酸左旋氨氯地平片進(jìn)行了體外溶出度考察，并與原研廠產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，為產(chǎn)品質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

UV1601型紫外-可見分光光度計(jì)（日本島津），Sartorius CPA225D電子天平，ZRS-8G型智能藥物溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）。苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100546-200902）；市售苯磺酸左旋氨氯地平片（A公司，規(guī)格：2.5 mg，批號(hào)：091201）；本公司生產(chǎn)苯磺酸左旋氨氯地平片（規(guī)格：2.5 mg，批號(hào)：111201、111202、111203）。其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸溶液（9→1 000）為溶出介質(zhì)

取本公司產(chǎn)品及市售品，按照溶出度測(cè)定法[3]，采用鹽酸溶液（9→1 000）200 ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50 r/min，分別于5、10、15、20、30 min時(shí)取溶液5 ml（不補(bǔ)液）[4]，濾過，作為供試品溶液；另精密稱取苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)照品適量，用鹽酸溶液（9→1 000）溶解并定量稀釋制成約含17 μg/ml的溶液，作為對(duì)照品溶液。按照紫外-可見分光光度法[3]，取對(duì)照品溶液與供試品溶液分別在238 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度并計(jì)算。

本公司產(chǎn)品累積溶出曲線趨勢(shì)與市售品基本一致，15 min時(shí)累積溶出度均達(dá)90%以上（圖1）。

2.2 以醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）為溶出介質(zhì)

方法同2.1。以醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）（取醋酸鈉18 g，加冰醋酸9.8 ml，再加水稀釋至1 000 ml，即得）為溶出介質(zhì)，本公司產(chǎn)品累積溶出曲線趨勢(shì)與市售品基本一致，20 min 時(shí)累積溶出度均達(dá)90%以上（圖2）。

2.3 以磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）為溶出介質(zhì)

方法同2.1。以磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）（取0.2 mol/L磷酸二氫鉀溶液250 ml，加0.2 mol/L氫氧化鈉溶液118 ml，加水稀釋至1 000 ml，搖勻，即得）為溶出介質(zhì)，本公司產(chǎn)品累積溶出曲線趨勢(shì)與市售品基本一致，20 min時(shí)累積溶出度均達(dá)85%以上（圖3）。

2.4 以水為溶出介質(zhì)

方法同2.1。以水為溶出介質(zhì)，本公司產(chǎn)品累積溶出曲線趨勢(shì)與市售品基本一致，20 min時(shí)累積溶出度均達(dá)90%以上（圖4）。

3 討論

溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段，該試驗(yàn)不僅可為建立體內(nèi)外相關(guān)性提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，而且有望成為通過體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的簡(jiǎn)易、有效可行的方法。在多種pH溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定是先進(jìn)國(guó)家藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段。該試驗(yàn)可用于評(píng)估不同來源的同一制劑內(nèi)在質(zhì)量差異[4]。實(shí)驗(yàn)研究表明，兩廠家苯磺酸左旋氨氯地平片在4種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線基本一致，但我公司產(chǎn)品稍優(yōu)于市售品。

本研究測(cè)定了兩個(gè)廠家4批苯磺酸左旋氨氯地平片在4種介質(zhì)中的溶出度，經(jīng)計(jì)算，兩個(gè)廠家的苯磺酸左旋氨氯地平片在鹽酸溶液（9→1 000）、醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）、磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）及水4種溶出介質(zhì)中的累積溶出度基本相近，且以在鹽酸溶液（9→1 000）中的累積溶出度最高，故以鹽酸溶液（9→1 000）為本品的溶出介質(zhì)。在酸性介質(zhì)中溶出比在堿性介質(zhì)中快而完全，這與藥物性質(zhì)有關(guān)，因?yàn)樽笮甭鹊仄綖閴A性物質(zhì)，在酸性介質(zhì)中易溶出[5]。

參考文獻(xiàn)

[1] 謝沐風(fēng)， 張啟明， 陳潔， 等. 國(guó)外藥政部門采用溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)情況簡(jiǎn)介[J]. 中國(guó)藥事， 2008， 22（3）： 257-261.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì). 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第28冊(cè)）[S]. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2003： 148-149.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典2010年版（二部）[M]. 北京： 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2010： 附錄85-87.

[4] 張啟明， 謝沐風(fēng)， 寧保明， 等. 采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2009， 40（12）： 946-950.

[5] 張夢(mèng)琪， 顧洪安， 陸川， 等. 進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)氨氯地平片在4種介質(zhì)中的溶出度研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2009， 40（4）： 280-282.

（收稿日期：2012-07-23）