抗腫瘤藥阿扎胞苷

摘 要 阿扎胞苷是一種新型表觀遺傳學(xué)抗腫瘤藥，是目前唯一被臨床證明可延長(zhǎng)高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征患者總生存期的抗腫瘤藥。

關(guān)鍵詞 阿扎胞苷 骨髓增生異常綜合征 急性髓細(xì)胞性白血病

中圖分類(lèi)號(hào)：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2012）23-0045-04

Antineoplastic agent azacitidine

Zhang Qing-wen

（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.

KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia

阿扎胞苷（azacitidine）最早由捷克斯洛伐克科學(xué)家Piskala和Sorm合成[1]，后來(lái)又從拉達(dá)克鏈輪絲菌（Streptoverticillium ladakanus）發(fā)酵液中被分離得到[2]。

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一種以骨髓干細(xì)胞造血功能障礙為特征的惡性血液系統(tǒng)疾病，可致外周血細(xì)胞減少癥，其中很多患者進(jìn)展為急性髓細(xì)胞性白血病（AML）。按照《國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)》判為中級(jí)-2和高危（統(tǒng)稱(chēng)為高風(fēng)險(xiǎn)）的MDS患者的中位生存期僅分別為1.2和0.4年，且進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)高。此前，除同種基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）外，沒(méi)有其他治療方法可以有效干預(yù)MDS的自然進(jìn)程。

2004年5月，阿扎胞苷成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)MDS治療藥物，適應(yīng)證為所有5種French-American-British（FAB）分類(lèi)亞型的MDS，包括難治性貧血（RA）、帶有翼狀成高鐵紅細(xì)胞的難治性貧血（RARS）、帶有過(guò)量原始粒細(xì)胞的難治性貧血（RAEB）、帶有過(guò)量轉(zhuǎn)化中的原始粒細(xì)胞的難治性貧血（RAEB-T）和慢性粒細(xì)胞-單核細(xì)胞性白血病（CMMoL）患者[3]。新的WHO分類(lèi)系統(tǒng)將RAEB-T歸入AML。

2008年12月，阿扎胞苷也在歐盟獲得了批準(zhǔn)，成為歐洲第一個(gè)可顯著延長(zhǎng)中級(jí)-2和高危MDS和AML患者總生存期的治療藥物[4]。2011年3月，日本新藥株式會(huì)社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治療MSD[5]。阿扎胞苷在歐、美、日均享有罕見(jiàn)病用藥地位（orphan drug designation）。據(jù)悉，中國(guó)正在進(jìn)行阿扎胞苷的臨床試驗(yàn)。

2009年8月，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network）將阿扎胞苷列為中級(jí)-2和高危MDS患者的一類(lèi)（最高級(jí)別）推薦治療藥物。2011年2月，英國(guó)國(guó)家健康與臨床研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence）作出最終評(píng)價(jià)結(jié)論認(rèn)為，阿扎胞苷為一種創(chuàng)新性的、可延長(zhǎng)生命且性?xún)r(jià)比高的藥物。

阿扎胞苷為無(wú)菌凍干粉針劑，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或靜脈內(nèi)輸注給藥，推薦給藥方案為：以每4周為1個(gè)療程，每個(gè)療程連續(xù)7 d每天給藥75 mg/m2；如治療2個(gè)療程后療效不明顯且未出現(xiàn)除惡心、嘔吐外的其他毒性，則可將劑量增加至每天100 mg/m2。患者應(yīng)至少接受4～6個(gè)療程的治療，且只要患者能夠受益就應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血液學(xué)反應(yīng)和腎臟毒性，必要時(shí)推遲給藥或減少劑量[3]。

1 作用機(jī)制

阿扎胞苷為胞苷的5-氮雜類(lèi)似物，屬于一類(lèi)被稱(chēng)為低甲基化藥物（hypomethylating agents）的表觀遺傳學(xué)（epigenetic）抗腫瘤藥。異常的DNA甲基化使得調(diào)控正常細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡的關(guān)鍵基因失活，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。阿扎胞苷治療MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和對(duì)骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用。阿扎胞苷為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在最大抑制DNA甲基化的濃度時(shí)并不會(huì)顯著抑制DNA合成。低甲基化可以恢復(fù)被過(guò)度甲基化的抑癌基因的正常功能，細(xì)胞毒作用則可殺傷包括正常生長(zhǎng)控制機(jī)制失效的腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的快速分裂細(xì)胞。但非增殖期細(xì)胞對(duì)阿扎胞苷相對(duì)不敏感[3，6，7]。

2 藥動(dòng)學(xué)

為了測(cè)定阿扎胞苷皮下給藥的絕對(duì)生物利用度并比較阿扎胞苷單劑皮下和靜脈內(nèi)給藥后的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，6例MSD患者根據(jù)交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)接受阿扎胞苷單劑75 mg/m2皮下或經(jīng)10 min靜脈內(nèi)輸注給藥，兩種給藥方式間隔最短7 d、最長(zhǎng)28 d。研究表明，與靜脈內(nèi)輸注給藥相比，阿扎胞苷皮下給藥呈現(xiàn)很高的生物利用度。按照可測(cè)定的阿扎胞苷水平計(jì)算，阿扎胞苷皮下給藥的絕對(duì)生物利用度為89%（70%～112%）。阿扎胞苷皮下和靜脈內(nèi)輸注給藥的中位半衰期分別為（0.36±0.02）和（0.69±0.14）h。無(wú)論何種途徑給藥，阿扎胞苷單劑75 mg/m2給藥一般都可被很好耐受[8]。

3 臨床研究

3.1 I、II期臨床研究

在日本MSD患者中進(jìn)行了評(píng)價(jià)阿扎胞苷藥動(dòng)學(xué)、有效性和安全性的I、II期臨床研究[9]。共有53例患者接受了每28天為1個(gè)療程、每療程連續(xù)7 d每天經(jīng)皮下或靜脈內(nèi)給藥阿扎胞苷75 mg/m2的治療。阿扎胞苷靜脈內(nèi)給藥后的最高血藥濃度比皮下給藥后的大約高3.7倍，血漿藥時(shí)曲線下面積則兩種給藥方式相當(dāng)。阿扎胞苷皮下給藥后的生物利用度為91.1%，表明其皮下給藥后幾乎被完全吸收。阿扎胞苷治療的血液學(xué)改善率和血液學(xué)有效率分別為54.9%（28/51例）和28.3%（15/53例），且在兩種給藥途徑間無(wú)差異。阿扎胞苷總體上可被日本MDS患者很好耐受，其在≥20%患者中發(fā)生的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、腸胃道事件和一般性不適（如虛弱），在≥50%患者中發(fā)生的3～4級(jí)不良反應(yīng)均為血液學(xué)毒性。阿扎胞苷兩種給藥途徑治療的安全性基本相似，但皮下給藥后還可出現(xiàn)注射部位反應(yīng)。

代號(hào)為Relaza的II期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了阿扎胞苷治療預(yù)防CD34+的MDS或AML患者在同種基因HSCT后復(fù)發(fā)的作用[10]。在HSCT后平均169 d，59例患者中20例的CD34+捐獻(xiàn)者嵌合性（donor chimerism）降至<80%，他們?cè)讷@完全血液學(xué)緩解的情況下接受4個(gè)療程的阿扎胞苷治療，結(jié)果16例（80%）有效，其中包括10例CD34+捐獻(xiàn)者嵌合性≥80%患者（50%）和6例病情穩(wěn)定的無(wú)復(fù)發(fā)患者（30%）。病情穩(wěn)定和那些有效后CD34+捐獻(xiàn)者嵌合性再次降至<80%的患者繼續(xù)接受阿扎胞苷治療，最終有13例患者血液學(xué)復(fù)發(fā)（65%），但時(shí)間被推遲到首次CD34+捐獻(xiàn)者嵌合性降至<80%后的平均231 d。研究者的結(jié)論是，阿扎胞苷治療可預(yù)防或推遲同種基因HSCT后MDS或AML患者的血液學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)間且安全性可控。

3.2 III期臨床研究

AZA-001是迄今針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者所進(jìn)行的規(guī)模最大的國(guó)際性、隨機(jī)III期臨床研究[11]。對(duì)照組患者接受常規(guī)支持療法（CCR），包括最佳支持照料（BSC）、低劑量阿糖胞苷（LDAC）和高強(qiáng)度化療（IC）這3種最常見(jiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)MDS治療方法。入組患者在人口統(tǒng)計(jì)指標(biāo)、病情癥狀和FAB分類(lèi)亞型方面都具有代表性，所選用的3種最常見(jiàn)CCR（BSC、LDAC和IC）的比例符合臨床實(shí)際情況。358例患者隨機(jī)接受阿扎胞苷（179例）或CCR（179例）治療。在中位隨訪21.1個(gè)月后，阿扎胞苷組患者的中位總生存期（OS）為24.5個(gè)月，CCR組為15.0個(gè)月。根據(jù)Kaplan-Meier法測(cè)算，生存期達(dá)到2年的患者比例阿扎胞苷組為50.8%，CCR組為26.2%。與CCR相比，阿扎胞苷治療的生存益處從完成3個(gè)療程后起就開(kāi)始顯現(xiàn)。阿扎胞苷治療的中位療程數(shù)為9，提示長(zhǎng)期給藥更可能獲得生存益處。無(wú)論何治療組，外周血細(xì)胞減少癥均是最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)。

Seymour等[12]針對(duì)AZA-001研究中的87例老年高風(fēng)險(xiǎn)MDS（FAB分類(lèi)RAEB、RAEB-T和CMML）亞組患者分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療的OS和耐受性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與CCR相比，阿扎胞苷治療顯著提高了OS：阿扎胞苷和CCR兩組的2年生存率分別為55%和15%（P<0.001）。與CCR（主要是BSC，占67%）相比，阿扎胞苷治療總體上耐受性良好。3～4級(jí)貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率，阿扎胞苷和CCR兩組分別為13%和4%、61%和17%、50%和30%。阿扎胞苷是狀態(tài)良好的75歲以上高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者的首選治療藥物。

在參與AZA-001研究的患者中，大約1/3按照WHO分類(lèi)系統(tǒng)為AML患者。Fenaux等[13]分析、比較了阿扎胞苷與CCR治療對(duì)此亞組患者OS的影響。113例老年患者隨機(jī)接受阿扎胞苷（55例）或CCR（58例，其中47%接受BSC、34%接受LDAC、19%接受IC）治療。在中位隨訪20.1個(gè)月內(nèi)，阿扎胞苷組患者的中位OS為24.5個(gè)月、CCR組為16.0個(gè)月（P=0.005），2年生存率分別為50%和16%（P=0.001）。在不適合接受IC的患者中，阿扎胞苷組的2年生存率高于CCR組（P=0.000 3），總住院天數(shù)也少于CCR組（P=0.000 1）。研究者的結(jié)論是，在低骨髓胚細(xì)胞數(shù)（占骨髓細(xì)胞總數(shù)的20%～30%）AML患者中，與CCR相比，阿扎胞苷治療可顯著延長(zhǎng)OS并顯著改善患者的多項(xiàng)疾病指標(biāo)。

3.3 其他臨床研究

在口服阿扎胞苷治療MDS、CMMoL和AML的I期臨床研究[14]中，患者在第1個(gè)療程的頭7 d接受阿扎胞苷（75 mg/m2）皮下給藥、然后改為在每個(gè)為期28 d療程的頭7 d每天口服阿扎胞苷（120～600 mg）。對(duì)口服阿扎胞苷治療6個(gè)以上療程無(wú)效的患者，允許改回皮下給藥。共有41例（29例MDS、4例CMMoL和8例AML）患者參與研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服阿扎胞苷治療的劑量限制毒性是3～4級(jí)腹瀉，最大耐受劑量為480 mg。阿扎胞苷的暴露量隨口服劑量的增加而增加，平均相對(duì)口服生物利用度為6.3%～20%。血液學(xué)應(yīng)答見(jiàn)于MDS和CMMoL患者，總有效率（完全緩解、血液學(xué)改善、擺脫紅細(xì)胞或血小板輸注依賴(lài)）在先前治療過(guò)的患者中為35%、在先前未治療過(guò)的患者中為73%。口服阿扎胞苷治療MDS和CMMoL有效。

4 比較優(yōu)勢(shì)

阿扎胞苷是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)MDS治療藥物，也是迄今唯一一個(gè)可以顯著延長(zhǎng)高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者OS的藥物。阿扎胞苷的主要競(jìng)爭(zhēng)者是同類(lèi)藥物地西他濱（decitabine），但地西他濱獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的主要依據(jù)是臨床試驗(yàn)的有效率而非生存率。在歐洲III期臨床研究中，地西他濱治療未能提高M(jìn)DS患者的生存率，這使其在歐盟的上市申請(qǐng)被拒絕，與阿扎胞苷形成鮮明對(duì)比[15]。

Gidwani等[16]比較了阿扎胞苷和地西他濱的成本效益（cost-effectiveness）。結(jié)果顯示，與地西他濱相比，使用阿扎胞苷治療能使患者獲得更高的生存率、更可能擺脫輸血依賴(lài)和更有效地避免疾病惡化至AML。阿扎胞苷治療的臨床益處更大，在治療MDS中具有更高的成本效益。

5 結(jié)語(yǔ)

MDS長(zhǎng)期以來(lái)沒(méi)有有效的治療藥物，直到美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)阿扎胞苷和地西他濱，其中阿扎胞苷是目前唯一一個(gè)已被臨床證明可延長(zhǎng)高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者OS的藥物。在AZA-001研究中，與CCR相比，使用阿扎胞苷治療能夠延長(zhǎng)中位OS 9.4個(gè)月、2年生存率幾乎翻番。因此，阿扎胞苷在國(guó)內(nèi)的早日上市和臨床應(yīng)用值得期待。

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（收稿日期：2012-05-08）