COX—2抑制劑治療良性前列腺增生癥引起夜尿癥的臨床研究

摘 要 目的：研究COX-2抑制劑對BPH患者發(fā)生夜尿癥的療效。方法：100名患有良性前列腺增生癥的患者，平均年齡67歲（59～79歲），均有夜尿頻的癥狀，并且夜尿次數(shù)>2次，均服用α-受體阻滯劑，但夜尿癥改善不明顯，隨機(jī)分為兩組：一組給予100 mg塞來昔布每晚口服；另一組給予100 mg安慰劑每晚口服，總共持續(xù)2周。對比兩組服藥前后夜尿癥改善情況。結(jié)果：服用COX-2抑制劑組后，平均夜尿次數(shù)由（6.05±2.3）次/晚降為（2.4±1.8）次/晚（P<0.01）；安慰劑組服藥前平均夜尿次數(shù)為（6.13±2.1）次/晚，服藥后為（5.82±2.8）次/晚（P>0. 05）。未發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑有明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論：COX-2抑制劑對患有難治性夜尿癥的BPH患者是有效安全的。

關(guān)鍵詞 COX-2抑制劑 療效 良性前列腺增生癥 夜尿癥

中圖分類號：R971.1； R969.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1006-1533（2012）23-0015-03

Effect of cyclooxygenase-2 inhibitor

in the treatment of nocturia caused by benign prostatic hyperplasia

ZUO Li， LI Shou-chun， ZOU Jian-gang， ZHOU Zhong-xing， WU Xiao-peng， LU Shu-yan

（Changzhou 2nd People’s Hospital affiliated to Nanjing Medical University， Changzhou 213003， China）

ABSTRACT Objective： To estimate the efficacy of celecoxib， a cyclooxygenase-2 inhibitor， in the treatment of patients with BPH complaining of nocturia. Methods： We assessed 100 BPH patients with symptoms of nocturia at average age 67 （59～79）. Among them， the nocturnal frequency should be more than 2， associated with the failure treatment of alpha-blocker. They were randomly divided into two groups： experimental group was received 100 mg of celecoxib at 9 PM for 2 weeks and control group was treated with placebo. Results： The nocturnal frequency was decreased from （6.05±2.3） to （2.4±1.8） （P<0.01） in experimental group with no significant side effects observed. Conclusion： Cyclooxygenase-2 inhibitor is effective in treatment of patients with BPH complaining of refractory nocturia.

KEY WORDS cyclooxygenase-2 inhibitor； treatment； benign prostatic hyperplasia； nocturia

良性前列腺增生癥（BPH）目前已經(jīng)成為世界各地泌尿外科疾病中最為常見的疾病之一。雖然前列腺增生癥主要是梗阻性的，但其會(huì)產(chǎn)生膀胱順應(yīng)性的變化從而導(dǎo)致更多的刺激癥狀，如夜尿癥[1]。通常情況下，成年人夜尿次數(shù)不會(huì)大于2次，而夜尿癥則是導(dǎo)致睡眠不足從而削弱患者生活質(zhì)量的誘因，同樣也伴隨著夜間死亡率的增加[2]。有研究報(bào)道，良性前列腺增生和前列腺炎癥之間有相互關(guān)系[3]。BPH伴隨的炎癥因素可能部分地促使下尿路癥狀的發(fā)展，也可能影響前列腺組織的生長。夜尿癥是良性前列腺增生癥最普遍的癥狀，目前良性前列腺增生癥常用α1-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑來治療，然而這些藥物對夜尿癥的有效率報(bào)道的只有25%～39%[4]。

已經(jīng)有一些研究報(bào)道了關(guān)于COX-2抑制劑藥物在治療前列腺炎的尿頻等癥狀的療效。我們通過加服環(huán)氧化酶-2抑制劑塞來昔布（100 mg膠囊）來研究評價(jià)COX-2抑制劑對BPH患者伴發(fā)夜尿癥的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

從2011年6月-2012年6月，100名夜尿次數(shù)>2次的BPH患者入組本研究，平均年齡67歲（59～79歲），這些患者排尿頻率增多，但每次尿量不多，有尿等待、尿分叉等現(xiàn)象，有高血壓者需在用藥后血壓保持平穩(wěn)才能納入本研究，入選對象均有夜尿頻的癥狀，盡管這些研究對象服用了1個(gè)月以上的α-受體阻滯劑，但他們每晚夜尿次數(shù)仍大于2次。將100名研究對象隨機(jī)分為兩組：一組給予100 mg塞來昔布每晚口服；另一組給予100 mg安慰劑每晚口服。

1.2 入選條件

所有對象的尿培養(yǎng)都是陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①既往接受過前列腺手術(shù)者，②前列腺特異性抗原（PSA）大于10 ng/ml者，因其高度提示前列腺癌，PSA在4.1～10 ng/ml的對象者需穿刺確診為前列腺良性增生，且至少行穿刺后1月才能納入；③糖尿病患者，因?yàn)樘悄虿』颊呖赡芎喜⒂邪螂讌^(qū)周圍神經(jīng)病變；④對研究藥物中任一成分有過敏者。

1.3 給藥方法

研究對象每晚9點(diǎn)睡前給予100 mg塞來昔布，治療持續(xù)2周。在治療前后分別通過回答IPSS問卷中夜尿問題的評分來分為3個(gè)等級：最佳（夜尿消失或減少了≥2次/夜），提高（夜尿減少了1次/夜），或維持現(xiàn)狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以 （x±s）表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有100位患者都完成了2周的研究期。服用塞來昔布后，平均夜尿次數(shù)由（6.05±2.3）次/晚（4～8次/晚）降為（2.4±1.8）次/晚（1～4次/晚）（P<0. 01），服藥后獲得最佳反應(yīng)的比例為70%，夜尿改善的比例為14%。安慰劑組服藥前平均夜尿次數(shù)為（6.13±2.1）次/晚（4～8次/晚），服藥后為（5.82±2.8）次/晚（3～7次/晚）（P>0. 05），服藥后獲得最佳反應(yīng)的比例為2%，夜尿改善的比例為6%。服用塞來昔布后總的來說耐受性是比較好的，沒有一位研究對象中途退出試驗(yàn)，除了有4名（4%，均來自服用塞來昔布組）患者有輕度胃部不適，無嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。

3 討論

COX也稱前列腺素H合成酶，催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素環(huán)內(nèi)過氧化物（PGH），然后PGH在一系列酶催化的作用下生成各種前列腺素及血栓素。COX-2為誘導(dǎo)酶，主要存在于炎癥組織中，COX-2產(chǎn)生以后會(huì)聚集大量前列腺素類物質(zhì)，后者可以增加血管通透性，進(jìn)而促進(jìn)炎癥性細(xì)胞及酶等的外滲，介導(dǎo)局部炎癥引起水腫。塞來昔布的作用機(jī)制就是通過抑制COX來阻止花生四烯酸合成前列腺素從而抑制炎癥反應(yīng)。炎癥的初始階段會(huì)誘導(dǎo)COX-2生成，進(jìn)而導(dǎo)致炎性前列腺素類物質(zhì)的合成和聚集，尤其是前列腺素E可引起炎癥、水腫和疼痛。而塞來昔布則能通過抑制COX-2組織炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生及擴(kuò)散，達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛及退熱等作用。本研究中，我們推測塞來昔布可能通過抑制膀胱區(qū)COX-2的活性以及阻止前列腺素的產(chǎn)生和擴(kuò)散，從而減少膀胱感覺過敏來降低夜尿次數(shù)。另外，塞來昔布在選擇性抑制COX-2致炎作用的同時(shí)，保留COX-1的生理性保護(hù)作用，最大程度地降低不良反應(yīng)的發(fā)生。本組治療期間僅個(gè)別患者出現(xiàn)輕微的胃腸道不良反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，顯示該藥具有較好的安全性以及耐受性。

體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明[5]，塞來昔布與基礎(chǔ)表達(dá)的COX-1的親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不會(huì)影響由COX-1激活的前列腺素類物質(zhì)的合成，但能發(fā)揮很好的抗炎效果，而且不干擾在胃、腸、血小板和腎等組織中與COX-1相關(guān)的正常生理過程。這樣既能達(dá)到有效抑制炎癥加劇及進(jìn)展，同時(shí)又很大程度地降低了引起各類不良反應(yīng)的可能性。本研究中，塞來昔布改善或消除夜尿癥的比率為84%，考慮到α-受體阻滯劑沒有充分改善這些患者的夜尿癥，塞來昔布的療效還是非常令人鼓舞的。Sanjai 等 [6]曾報(bào)道26名患者在睡前服用單劑量的雙氯芬酸（非特異性環(huán)氧合酶抑制劑）能夠降低夜尿頻率。Al-Waili[7]報(bào)道了100 mg吲哚美辛栓能改善所有15位患者的夜尿癥狀。但目前仍不知道究竟是COX抑制劑的哪個(gè)亞型在發(fā)揮緩解夜尿的作用。Wang等[8]報(bào)道過BPH中的慢性炎癥伴隨著腺上皮中COX-2的局部上調(diào)。這種COX-2異構(gòu)體雖主要在腎血管中表達(dá)，但已經(jīng)有一些研究表明，在人類前列腺組織中有COX-2 mRNA的表達(dá)，這提示塞來昔布也有可能通過抑制前列腺組織中COX-2的表達(dá)來減少夜尿頻率。

4 結(jié)語

COX-2抑制劑塞來昔布（100 mg膠囊）對由BPH引起的夜尿增多是有效的。我們的研究為BPH患者難治性夜尿癥提供了新的治療選擇。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，對于COX-2抑制劑在BPH發(fā)生夜尿癥患者中的療效還需要更大樣本量的研究所證實(shí)。

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（收稿日期：2012-08-28）