高分級(jí)膠質(zhì)瘤化療治療進(jìn)展

摘 要 高分級(jí)膠質(zhì)瘤是一種難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，手術(shù)、術(shù)后替莫唑胺聯(lián)合放療以及替莫唑胺輔助化療是高分級(jí)膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管如此，高分級(jí)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后仍很差。本文介紹近年來高分級(jí)膠質(zhì)瘤綜合治療、特別是化療治療的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 高分級(jí)膠質(zhì)瘤 化療 放療 替莫唑胺

中圖分類號(hào)：R739.41； R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2012）23-0010-04

Research of chemotherapy progress of high-grade glioma

Wang Yang

（Shanghai Gamma-knife Hospital， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract High-grade gliomas is a central nervous system malignancy which is most difficult to treat. Surgery， temozolomide combined with radiotherapy postoperatively and adjuvant chemotherapy with temozolomide have been established as the standard treatment options for high-grade glioma. Nevertheless， the prognosis for the patients with high-grade gliomas remains poor. This paper introduces the comprehensive treatment for the high-grade glioma in recent years， especially chemotherapy progress.

Key words high-grade glioma； chemotherapy； radiotherapy； temozolomide

膠質(zhì)瘤是一種發(fā)病率低、但死亡率高的腫瘤疾病，臨床上將WHO分類III級(jí)以上的膠質(zhì)瘤如間變性星形細(xì)胞瘤（AA）、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性室管膜瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)肉瘤等統(tǒng)稱為高分級(jí)膠質(zhì)瘤（high-grade glioma， HGG）[1]。HGG往往呈浸潤性生長，手術(shù)難以徹底切除。前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示，放療能有效提高HGG的術(shù)后局控率，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍很高[2，3]。近年來綜合治療、特別是化療治療膠質(zhì)瘤得到越來越多的關(guān)注，新型藥物的出現(xiàn)也可使部分患者獲得較好的療效，改變了以往人們認(rèn)為膠質(zhì)瘤化療效果不佳的印象。本文對(duì)HGG綜合治療、特別是化療治療的進(jìn)展作一概要介紹。

1 HGG化療治療現(xiàn)狀

膠質(zhì)瘤化療受到藥物難以透過血腦屏障的限制，且膠質(zhì)瘤本身對(duì)化療藥物也不太敏感。傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤化療藥物包括①亞硝脲類藥物，如卡莫司?。˙CNU）和洛莫司汀（CCNU）；②甲基芐肼；③卡波鉑和順鉑。這些藥物在HGG術(shù)后治療中的作用有限。1980年Walker等對(duì)HGG術(shù)后治療進(jìn)行了隨機(jī)分組研究，分別行單純BCNU化療、單純放療和放療聯(lián)合BCNU化療3種治療方法。結(jié)果表明，放療聯(lián)合BCNU化療組的18個(gè)月總生存率略優(yōu)于單純放療組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2001年英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）也對(duì)674例HGG患者進(jìn)行了隨機(jī)分組研究，比較單純放療與放療聯(lián)合化療（甲基芐肼、CCNU和長春新堿聯(lián)合化療）的療效，結(jié)果顯示兩組的生存率沒有差異。不過，兩項(xiàng)薈萃分析都發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合化療能較單純放療提高生存率。2002年膠質(zhì)瘤薈萃試驗(yàn)組（GMT）分析了12項(xiàng)合計(jì)包括約3 000例HGG術(shù)后患者的研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合化療組的1年生存率為46%、單純放療組為40%，但放療聯(lián)合化療組的中位生存時(shí)間（median survival time， MST）僅比單純放療組提高2個(gè)月。因此，臨床上迫切需要有新的高效低毒的HGG化療藥物。

替莫唑胺（temozolomide， TMZ）的上市為HGG治療提供了一種新選擇。大量臨床試驗(yàn)表明，TMZ對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和AA具有確切的療效和較好的安全性。TMZ于1999年獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)的AA；同年，歐盟也批準(zhǔn)TMZ用于治療復(fù)發(fā)的AA和GBM。TMZ還于2005年被歐美批準(zhǔn)用于治療新診出的GBM。

TMZ是一種新型烷化劑，在生理pH下無需酶的催化即可自發(fā)降解為5-（3-甲基-1-三氮烯）-咪唑-4-酰胺（MTIC），后者會(huì)進(jìn)一步降解為具有活性的甲基化重氮陽離子和經(jīng)腎臟排泄的終產(chǎn)物5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）。甲基化重氮陽離子能將甲基轉(zhuǎn)移到DNA上，形成N7-甲基鳥嘌呤、O3-甲基腺嘌呤和O6-甲基鳥嘌呤加合物，最終造成DNA損傷、細(xì)胞生長和復(fù)制停止并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

TMZ口服給藥后被快速完全吸收，血漿藥物濃度于1～2 h內(nèi)達(dá)到峰值，生物利用度為96%～100%。TMZ的體內(nèi)分布容積為0.4 L/kg，與人血漿蛋白的結(jié)合率為15%。TMZ的腦脊液藥時(shí)曲線下面積（AUC）為血漿AUC的（29%±8%），顯示TMZ有較好的血腦屏障透過性。TMZ消除迅速，t1/2為1.5～2.35 h，給藥劑量的37.7%經(jīng)腎臟清除，經(jīng)糞便的排泄量不足1%。TMZ的體內(nèi)代謝在治療劑量范圍內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)改變，多次給藥后也無明顯的體內(nèi)蓄積。

TMZ在輕、中度腎功能不全患者和輕、中度肝損害患者中的藥動(dòng)學(xué)無顯著改變。但因TMZ尚未在重度腎功能不全患者、透析患者和重度肝損害患者中進(jìn)行過藥動(dòng)學(xué)研究，故用于這些患者時(shí)需謹(jǐn)慎。TMZ在兒童中的藥動(dòng)學(xué)與在成人中相似。

對(duì)新診出的GBM患者進(jìn)行TMZ同步放療后鞏固化療（以下簡稱為“聯(lián)合治療”）已獲美國FDA批準(zhǔn)。Ⅰ期試驗(yàn)表明，TMZ每日75 mg/m2連續(xù)給藥治療方案安全，可與同步放療產(chǎn)生協(xié)同作用。

歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）腦瘤放療組和加拿大國家癌癥研究所（NCIC）共同開展了一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對(duì)聯(lián)合治療與單純放療的療效和安全性進(jìn)行了比較。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間（OS），次要研究終點(diǎn)為疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、安全性和生活質(zhì)量（QOL）。研究共納入573例平均年齡為56歲的GBM患者，他們隨機(jī)接受聯(lián)合治療（287例）或單純放療（286例）。聯(lián)合治療的具體方案為：先同步進(jìn)行放、化療治療，即每日口服TMZ 75 mg/m2聯(lián)合放療200 cGy/d共30 d（總劑量60 Gy）；放療結(jié)束后4周起開始序貫化療，以每28天為1療程，每療程連續(xù)5 d每日口服TMZ 150～200 mg/m2、然后停藥23 d，共治療6個(gè)療程。單純放療的方案為200 cGy/d共30 d（總劑量60 Gy）。結(jié)果顯示，中位隨訪28個(gè)月內(nèi)共有480例（84%）患者死亡。與單純放療組相比，聯(lián)合治療組的未校正死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.63（95%置信區(qū)間：0.52～0.75，P<0.001），即死亡風(fēng)險(xiǎn)下降37%。聯(lián)合治療組的MST（14.6個(gè)月）和2年生存率（26%）也均較單純放療組（分別為12.1個(gè)月和10%）有改善[4]。研究者還分析了放療（聯(lián)合或不聯(lián)合TMZ）、鞏固化療和整個(gè)研究期間（由入組至疾病進(jìn)展或隨訪結(jié)束）的血液學(xué)不良事件發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)單純放療組無3～4級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生；TMZ同步放療期間的3～4級(jí)中性白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為4%和3%；TMZ鞏固化療期間的3～4級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率為14%。

2005年我國也進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照試驗(yàn)，比較了TMZ和司莫司汀對(duì)經(jīng)常規(guī)治療后又復(fù)發(fā)或進(jìn)展的GBM或AA的療效和安全性。研究共納入144例患者，TMZ組79例、司莫司汀組65例。TMZ的起始劑量對(duì)曾接受過化療者為每日150 mg/m2、對(duì)未接受過化療者為每日200 mg/m2，均以每28天為1個(gè)療程、每療程連續(xù)口服5 d；司莫司汀的起始劑量為每日1次頓服150 mg/m2、每28天給藥1次。兩種藥物的治療時(shí)間均為2～6個(gè)月。治療至6個(gè)月時(shí)，TMZ組和司莫司汀組的疾病無進(jìn)展患者比例分別為78.29%和55.08%，臨床總緩解率分別為45.83%和21.27%。該結(jié)果提示，TMZ治療復(fù)發(fā)GBM和AA的療效可能優(yōu)于司莫司汀。

采用EORTC的《生活質(zhì)量調(diào)查表》進(jìn)行的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRL）評(píng)估表明，TMZ聯(lián)合放療和鞏固化療對(duì)患者的HRL無不良影響。目前，術(shù)后放療加TMZ化療已成為HGG的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2 TMZ的用法、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

2.1 用法

1）對(duì)常規(guī)治療后復(fù)發(fā)的GBM或AA：對(duì)≥3歲患者的起始劑量是每日口服150 mg/m2，以每28天為1療程、每療程連續(xù)用藥5 d；如果第29天（即下個(gè)療程的第1天）的絕對(duì)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，則可將劑量增至每日200 mg/m2。后續(xù)療程中應(yīng)根據(jù)ANC和血小板計(jì)數(shù)最低值調(diào)整TMZ劑量。治療可持續(xù)到病變出現(xiàn)進(jìn)展，最長為2年。

2）對(duì)新診出的GBM：同步放療時(shí)的劑量為每日口服75 mg/m2，連續(xù)用藥42 d。治療期間應(yīng)每周檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并根據(jù)血液學(xué)和非血液學(xué)毒性決定暫?；蚪K止用藥。隔4周后再進(jìn)行6個(gè)療程的鞏固化療，第1療程的劑量為每日口服150 mg/m2，以每28天為1療程、每療程連續(xù)用藥5 d；后續(xù)治療期間應(yīng)檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并根據(jù)血液學(xué)和非血液學(xué)毒性決定是否增減劑量或終止用藥。

2.2 注意事項(xiàng)

患者應(yīng)整粒吞服TMZ膠囊，不得咀嚼或咬碎；應(yīng)空腹（進(jìn)餐后至少間隔2 h）以水送服，之前15 min可服用止吐藥如昂丹司瓊片4 mg以減少惡心和嘔吐的發(fā)生。如果膠囊有破損，應(yīng)避免皮膚或黏膜與膠囊內(nèi)的粉狀物接觸。

TMZ的最常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、疲乏、便秘、頭痛、食欲減退和腹瀉。惡心和嘔吐常發(fā)生在每個(gè)療程開始后的前幾天，使用標(biāo)準(zhǔn)止吐藥（5-羥色胺受體阻滯劑）即可控制。骨髓抑制是TMZ的劑量限制性毒性，癥狀包括中性粒細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，級(jí)別一般為1～2級(jí)。在臨床試驗(yàn)中，女性和老年患者發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)較高。罕見機(jī)會(huì)性感染如卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）；極罕見脊髓發(fā)育不良綜合征、各型白細(xì)胞和血小板減少癥以及繼發(fā)性惡性腫瘤。

苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、地塞米松、H2-受體拮抗劑、丙氯拉嗪和昂丹司瓊對(duì)TMZ的清除率無顯著影響。與丙戊酸聯(lián)用可使TMZ的清除率下降4.7%，但無臨床意義。

對(duì)TMZ和達(dá)卡巴嗪過敏的患者及有嚴(yán)重骨髓抑制的患者禁用TMZ。接受TMZ治療的患者發(fā)生PCP的風(fēng)險(xiǎn)增高，給藥期間應(yīng)密切觀察有關(guān)征象。由于對(duì)胎兒有潛在的不良影響，TMZ不應(yīng)常規(guī)用于妊娠婦女，同時(shí)建議育齡婦女在服藥期間及治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)避孕。TMZ是否從乳汁排泄還不清楚，故也禁用于哺乳期婦女。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)還表明，TMZ有致癌、致畸和生殖毒性，治療時(shí)必須注意。

3 膠質(zhì)瘤化療耐藥機(jī)制

惡性膠質(zhì)瘤化療治療失敗的主要原因之一是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生了多藥耐藥（multi-drug resistance， MDR）。典型的MDR由一種多藥耐藥基因編碼的膜糖蛋白P-糖蛋白（P-gp）過度表達(dá)所致。MDR也與多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和谷胱甘肽及其相關(guān)酶有關(guān)。藥物逆轉(zhuǎn)是克服MDR的主要方法，體外實(shí)驗(yàn)顯示可逆轉(zhuǎn)MDR的藥物有鈣拮抗劑鹽酸維拉帕米、降鈣素抑制劑吩噻嗪、免疫抑制劑環(huán)孢素、奎尼丁類藥物、去污劑cremophor FL、欖香烯類物質(zhì)、PKC抑制劑calphosinc以及合成異戊二烯類物質(zhì)如N-（p-苯基）雙苯丙胺、triparanol和三苯氧胺。其中對(duì)鈣拮抗劑的研究較多，作用機(jī)理是抑制P-gp表達(dá)和增加MDR細(xì)胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化療藥物如阿霉素可有效降低C6膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)P-gp介導(dǎo)的MDR，機(jī)理是微球進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)部后裂解再發(fā)揮細(xì)胞毒作用。目前，此方法和MDR的基因治療都尚處于體外實(shí)驗(yàn)階段。

4 復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者治療對(duì)策

Brandes等研究發(fā)現(xiàn)，VM-26和BCNU聯(lián)合用藥可以顯著提高膠質(zhì)瘤對(duì)化療的敏感性，其機(jī)理可能是抑制了多藥耐藥基因-1（MDR-1）或P-gp的過度表達(dá)。Brandes等還發(fā)現(xiàn)，使用甲基芐肼、長春新堿和洛莫司汀（PCV方案）聯(lián)合化療能顯著增強(qiáng)GBM對(duì)BCNU類藥物的敏感性，機(jī)理可能為預(yù)先使腫瘤細(xì)胞暴露于烷基化藥物會(huì)令腫瘤細(xì)胞中的O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基化轉(zhuǎn)化酶（AGT）活性受到抑制，而AGT是增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)BCNU類藥物敏感性的主要靶點(diǎn)，可增強(qiáng)BCNU類藥物的作用。還有些其他化療藥物也在進(jìn)行用于治療HGG的研究。目前，HGG的二線化療藥物包括鹽酸伊立替康、順鉑和卡波鉑等。

對(duì)經(jīng)TMZ治療失敗的患者，“TMZ劑量密度方案（dose-intensive temozolomide regimen）”曾經(jīng)引人關(guān)注并被寄予厚望。有研究者在2011年的美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）會(huì)議上報(bào)告了以美國放射治療腫瘤組（RTOG）領(lǐng)銜、EORTC等組織共同參與的RTOG-0525研究結(jié)果。這項(xiàng)研究的第一階段是常規(guī)同步放、化療治療，放療劑量是60 Gy/30次，放療結(jié)束后按1∶1隨機(jī)分組分成研究組1和研究組2。對(duì)研究組1給予TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案即5/28方案治療，最多用藥12個(gè)療程；對(duì)研究組2給予“TMZ劑量密度方案”即以每28天為1療程、第1～第21天每日口服75～100 mg/m2治療，最多用藥12個(gè)療程。這項(xiàng)研究從2006年3月開始到2008年6月截止，總共有833例患者入組。結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)方面，兩組均未發(fā)生預(yù)期外的不良反應(yīng)，但研究組2的3級(jí)以上毒性反應(yīng)增加，多為骨髓抑制、特別是淋巴細(xì)胞減少癥以及疲勞；生存率方面，兩組的OS和PFS沒有顯著差別。這項(xiàng)研究再次證實(shí)了O-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。啟動(dòng)子甲基化的患者的生存率明顯高于沒有啟動(dòng)子甲基化的患者。MGMT陰性的患者經(jīng)上述兩種方案治療的預(yù)后相似。多元素分析顯示，啟動(dòng)子甲基化的狀態(tài)和回歸分割分析（RPA）分級(jí)與預(yù)后顯著相關(guān)。RTOG-0525研究給出的最重要的結(jié)論是，“TMZ劑量密度方案”沒有提高OS和PFS，而MGMT雖能預(yù)測OS和PFS，但也無法預(yù)測“TMZ劑量密度方案”的療效。當(dāng)然，該研究的輔助化療時(shí)間最長為12個(gè)月，而中位OS達(dá)18.9個(gè)月，明顯長于Stupp等2005年報(bào)道的14.6個(gè)月的結(jié)果。這是否與化療時(shí)間延長有關(guān)，值得進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究加以證實(shí)。

作為一種局部化療藥物，一種可置于術(shù)腔中的新型生物可降解聚合物包裹的BCNU已用于治療HGG。這種BCNU的作用時(shí)間是3個(gè)月左右，磁共振成像（MRI）能在1年內(nèi)檢測到它的存在?？山到饩酆衔锇腂CNU能預(yù)防惡性膠質(zhì)瘤的局部進(jìn)展，同時(shí)又可避免全身化療的不良反應(yīng)。有研究表明，置入可降解聚合物包裹的BCNU的患者的血液中檢測不到BCNU。一項(xiàng)研究顯示，可降解聚合物包裹的BCNU可提高復(fù)發(fā)的HGG患者的生存率。一項(xiàng)對(duì)32例初治HGG患者進(jìn)行的隨機(jī)研究顯示，可降解聚合物包裹的BCNU聯(lián)合放療治療能比單純放療顯著延長生存期。另一項(xiàng)III期對(duì)照研究比較了可降解聚合物包裹的BCNU與安慰劑治療240例初治惡性膠質(zhì)瘤患者的作用，發(fā)現(xiàn)可降解聚合物包裹的BCNU治療患者的MST從11.6個(gè)月（安慰劑組）延長到了13.9個(gè)月[5]。因此，美國FDA于2003年2月將可降解聚合物包裹的BCNU的適用范圍從原來僅用于復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤擴(kuò)大為復(fù)發(fā)或初治的HGG患者。

貝伐單抗是羅氏公司生產(chǎn)的一種抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，通過抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用，可單用或聯(lián)合化療藥物用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、肺癌、直腸癌和乳腺癌等治療。2009年5月，貝伐單抗又獲美國FDA批準(zhǔn)用于之前接受過治療的惡性膠質(zhì)瘤治療。貝伐單抗的最嚴(yán)重不良反應(yīng)為胃腸穿孔、傷口并發(fā)癥、出血和血凝，某些情況下甚至可導(dǎo)致死亡；其他嚴(yán)重不良反應(yīng)有血壓升高、神經(jīng)系統(tǒng)障礙，視力模糊、白細(xì)胞減少、感染、卒中、心肌梗死和腎損傷。貝伐單抗的最常見不良反應(yīng)是鼻腔出血、頭痛、高血壓、流鼻涕、蛋白尿、味覺變化、皮膚干燥、直腸出血、多淚和剝落性皮炎。2011年，紐約紀(jì)念醫(yī)院在美國放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)聯(lián)合TMZ、貝伐單抗和大分割放療治療新診出GBM的II期臨床研究結(jié)果。TMZ以標(biāo)準(zhǔn)劑量方案用藥；貝伐單抗的劑量是10 mg/kg、1次/2周；放療的劑量、分次和靶區(qū)是，對(duì)增強(qiáng)病灶為6 Gy×6次、對(duì)Flair序列為4 Gy×6次，2周內(nèi)完成。入組標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤體積<60 mm3、最大直徑<5 cm。結(jié)果顯示，中位PFS為11個(gè)月、1年生存率為90%，沒有出現(xiàn)假性進(jìn)展；在可評(píng)價(jià)的患者（30/40例）中，完全緩解的占27%、部分緩解的占63%、穩(wěn)定的占3%、進(jìn)展的占7%。不良反應(yīng)較小，主要是疲乏、最高為2級(jí)，另有2例肺栓塞、1例血栓性腎功能損傷、1例傷口感染和1例結(jié)腸炎。研究者認(rèn)為該方案縮短了療程、減少了激素需求、提高了PFS和OS，患者的認(rèn)知功能也保持較好。但此研究的入組患者年齡較輕、KPS評(píng)分較高，難以與以往資料直接比較，且采用大分割放療后亦需要長期隨訪以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效、包括不良反應(yīng)。

5 假性進(jìn)展

假性進(jìn)展見于膠質(zhì)瘤患者放、化療后的隨訪過程中，影像學(xué)表現(xiàn)為放、化療結(jié)束后腫瘤內(nèi)強(qiáng)化范圍增大或出現(xiàn)新的強(qiáng)化區(qū)（但如病灶位于非功能區(qū)時(shí)，患者常無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征惡化現(xiàn)象），以往多被誤認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展，但事實(shí)上并非是真正意義上的腫瘤進(jìn)展。目前認(rèn)為，這可能是一種亞急性的放、化療反應(yīng)，其中約21%～50%患者的強(qiáng)化區(qū)會(huì)在幾個(gè)月后消失。假性進(jìn)展一般出現(xiàn)在放、化療結(jié)束后的6個(gè)月以內(nèi)，其中約58%的患者發(fā)生在放、化療結(jié)束后的3個(gè)月內(nèi)。假性進(jìn)展可能是由于治療后局部組織的炎性反應(yīng)、水腫及血管通透性改變所致[5]，產(chǎn)生的機(jī)制可能有：①造影劑增強(qiáng)區(qū)域存在的血腦屏障被破壞；②放療造成血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡，使內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密聯(lián)接變得疏松并導(dǎo)致血管通透性增加；③放、化療對(duì)腦-腫瘤屏障的影響超過對(duì)血腦屏障的影響，使前者的通透性在放、化療后1周～1個(gè)月內(nèi)明顯增強(qiáng)，且此作用在大劑量放、化療后更明顯。對(duì)經(jīng)放療聯(lián)合TMZ化療治療后的患者，假性進(jìn)展的發(fā)生率約為l5%～30%[5]。對(duì)在放療聯(lián)合TMZ化療治療結(jié)束后1～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)病灶增大的患者，約50%為假性進(jìn)展。因此，目前對(duì)經(jīng)TMZ同步放、化療結(jié)束后1～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)病灶增大的患者一般不輕易作出腫瘤復(fù)發(fā)的診斷，而是建議繼續(xù)進(jìn)行TMZ序貫化療。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MGMT表達(dá)與假性進(jìn)展發(fā)生率相關(guān)，陰性患者出現(xiàn)假性進(jìn)展的概率較陽性患者高，其機(jī)制可能與放、化療的治療效應(yīng)有關(guān)。目前還不能僅憑一種檢查方法而需綜合各種檢查手段，包括增強(qiáng)MRI、波譜MRI、MRI灌注和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像-X射線計(jì)算機(jī)體層掃描等才能判斷是否是假性進(jìn)展，但最終確診仍需得到病理檢查的證實(shí)。另外，在膠質(zhì)瘤綜合治療過程中不僅會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展、且還會(huì)出現(xiàn)假性反應(yīng)（pseudoresponse），這是因?yàn)橹委熤惺褂玫念惞檀技に鼗騐EGF抑制劑等能減少異常的血管滲漏、由此導(dǎo)致強(qiáng)化減弱所致?？寡苄纬深惏邢蛩幬锶缲惙慰怪委烪GG時(shí)就常出現(xiàn)假性反應(yīng)，需特別注意。

6 結(jié)語

近年來，膠質(zhì)瘤、特別是HGG相關(guān)治療研究發(fā)展較快，TMZ同步放、化療是目前HGG的標(biāo)準(zhǔn)療法，對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤則可采取更換放、化療藥物或采用聯(lián)合用藥、或“TMZ劑量密度方案”等進(jìn)行嘗試性治療。貝伐單抗已用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療，但因臨床實(shí)踐少且隨訪期短，使用時(shí)需謹(jǐn)慎并加強(qiáng)隨訪。

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（收稿日期：2012-03-26）