HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療晚期肝細(xì)胞癌的療效及安全性觀察

黃駿驄 丁于海 溫時(shí)來(lái) 李 廷 鐘 瓊

（贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

我國(guó)肝癌患者中原發(fā)性肝癌的發(fā)病率較高，且大部分肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除[1]。對(duì)于大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者而言，放化療的不良反應(yīng)較大，故而患者整體療效較差，而且生存期較短。一線治療方案對(duì)于肝癌患者而言，雖可獲得一定的療效，但是對(duì)患者的生存周期改善效果不佳[2]。靶向藥物治療效果尚可，但是極易出現(xiàn)耐藥性[3-4]。伴血管侵犯患者以及肝外轉(zhuǎn)移的患者使用經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）能夠取得比較明顯的獲益。靜脈輸注奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣（FOLFOX）的HAIC對(duì)肝癌患者進(jìn)行治療，整體生存獲益比較好；而且使用聯(lián)合靶向藥物以及程序性死亡蛋白-1（PD-1）對(duì)不可切除的肝癌患者進(jìn)行治療具有比較明顯的優(yōu)勢(shì)[5]。本研究探討HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療晚期肝細(xì)胞肝癌的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2021年5月至2021年12月在贛州市人民醫(yī)院腫瘤科進(jìn)行治療的60例晚期肝細(xì)胞癌患者。所有患者及其家屬均簽署知情同意書，本研究已通過(guò)贛州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。②BCLC腫瘤分期為晚期。③無(wú)其他的惡性腫瘤或免疫缺陷性的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)或病理學(xué)檢查確診為膽管癌、肝轉(zhuǎn)移癌、混合型肝癌。②合并嚴(yán)重的心、腎功能不全。③既往使用TACE或放化療進(jìn)行治療。④不配合本次治療。⑤臨床或隨訪資料不齊全。

1.2 分組及治療方法 隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組各30例。對(duì)照組采用靶向治療聯(lián)合免疫治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用HAIC進(jìn)行聯(lián)合治療。

靶向治療：索拉非尼（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203403，0.2 g×10片）0.4 g，每日2次；侖伐替尼（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213944，4 mg×30片）8～12 mg，每日1次；阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，0.25 g×10片）0.25 g，每日1次。

免疫治療：卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，200 mg×1瓶）200 mg靜脈滴注，每3周1次；信迪利單抗[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，100 mg×1瓶]200 mg靜脈滴注，每3周1次；特瑞普利單抗（蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20191003，80m g×1瓶）240 mg靜脈滴注，每3周1次；替雷利珠單抗（廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，100 mg×1瓶）240 mg靜脈滴注，每3周1次。

HAIC：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，50 mg×1瓶）50mg/mL+氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，0.25 g×5支）2400 mg/mL進(jìn)行微量泵入，持續(xù)泵控24 h；左亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080718，25 mg×5支）400 mg/mL靜脈滴注，每3周1次。

1.3 療效及安全性評(píng)估 依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%?？偵嫫冢夯颊哌M(jìn)入本次研究治療起至患者死亡。無(wú)進(jìn)展生存期：患者進(jìn)入本次研究治療至患者疾病進(jìn)展。依據(jù)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為率（%），組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組中，男性18例，女性12例，年齡37～79（56.35±6.04）歲；觀察組中，男性16例，女性14例，年齡35～78（55.18±5.82）歲；兩組患者的一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組療效及安全性比較 觀察組完全緩解3例、部分緩解5例、疾病穩(wěn)定18例、疾病進(jìn)展4例，對(duì)照組完全緩解1例、部分緩解3例、疾病穩(wěn)定16例、疾病進(jìn)展14例，觀察組與對(duì)照組客觀緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（26.7% vs.13.3%，P=0.196），觀察組疾病控制率高于對(duì)照組（86.7% vs.53.3%，P=0.004）。

觀察組總生存期[（15.74±2.94）月 vs.（13.28±2.69）月，P=0.024]、無(wú)進(jìn)展生存期[（9.74±1.74）月 vs.（8.02±1.46）月，P=0.007]長(zhǎng)于對(duì)照組。

觀察組高血壓2例、手足皮膚反應(yīng)2例、食欲下降1例，對(duì)照組手足皮膚反應(yīng)3例，高血壓2例、腹瀉1例、食欲下降1例，觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意（16.7% vs.23.3%，P=0.518）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效與安全性比較

3 討論

肝癌是臨床上比較常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，大部分肝癌患者早期臨床特征不明顯，故而大多數(shù)患者在確診的時(shí)候已處于中晚期，中晚期肝癌不僅會(huì)危害患者自身健康，對(duì)其生存周期影響較大[6]。近年來(lái)，關(guān)于HAIC在晚期肝細(xì)胞癌中有部分報(bào)道，但是對(duì)于HAIC聯(lián)合其他療法的報(bào)道有限[7]。使用HAIC聯(lián)合免疫藥物治療大體積以及多發(fā)肝內(nèi)的肝癌患者有一定的療效，但是其對(duì)于伴有門靜脈癌栓以及進(jìn)行性肝外轉(zhuǎn)移的患者沒(méi)有比較明顯的生存獲益[8]。有研究曾經(jīng)對(duì)2 006例肝癌患者進(jìn)行了分層對(duì)照研究，研究結(jié)果表明，使用HAIC治療有血管侵犯以及肝外轉(zhuǎn)移的患者有明顯的治療效果。使用HAIC聯(lián)合靶向藥物進(jìn)行治療不僅能夠比較明顯延長(zhǎng)患者的總生存期以及無(wú)進(jìn)展生存期，也是對(duì)于晚期肝癌患者進(jìn)行治療的潛在一線方案[9-10]。

肝癌患者采用HAIC治療歷史較為悠久，早在上世紀(jì)的70年代就已經(jīng)有學(xué)者開(kāi)始對(duì)該項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行研究[11]。但是單一使用HAIC以及聯(lián)合其他藥物治療方案的療效存在一定差異，隨著奧沙利鉑在臨床中的廣泛應(yīng)用，HAIC治療時(shí)具備更強(qiáng)及更快的細(xì)胞毒活性，其與多種藥物進(jìn)行聯(lián)用能夠達(dá)到協(xié)同增效的作用，目前臨床中圍繞著奧沙利鉑所產(chǎn)生的FOLFOX方案，使用HAIC對(duì)于癌癥患者進(jìn)行治療也正在臨床中不斷優(yōu)化[12]，而且在臨床中也取得了比較好的治療效果。有研究表明，與單用索拉菲尼進(jìn)行治療相比，使用HAIC聯(lián)合索拉菲尼對(duì)于肝癌患者進(jìn)行治療能夠獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期及疾病控制率明顯高于對(duì)照組患者，說(shuō)明在臨床上對(duì)于晚期肝癌患者進(jìn)行化療的時(shí)候，使用免疫及靶向治療進(jìn)行輔助治療，療效能夠得到一定的增強(qiáng)，具體的原因?yàn)閵W沙利鉑為一種比較強(qiáng)大的細(xì)胞毒活性藥物，能夠通過(guò)對(duì)機(jī)體中上調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bax的表達(dá)，進(jìn)而能夠抑制機(jī)體中Bcl-2的表達(dá)，還能夠誘導(dǎo)機(jī)體中肝癌細(xì)胞株HepG2的凋亡，如果對(duì)于肝癌患者進(jìn)行高濃度的肝內(nèi)局部灌注，可以加強(qiáng)對(duì)于機(jī)體中肝癌細(xì)胞的殺傷作用[13]。HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療晚期肝癌患者能夠提高患者機(jī)體中的細(xì)胞免疫水平，進(jìn)而能夠?qū)δ[瘤的免疫水平提高；在對(duì)晚期肝癌患進(jìn)行介入化療之后，患者機(jī)體中的腫瘤微環(huán)境會(huì)出現(xiàn)改變，所以機(jī)體中肝癌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)壞死、凋亡，腫瘤被破壞，腫瘤體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生缺氧，引起患者機(jī)體中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增強(qiáng)，同時(shí)這會(huì)阻斷機(jī)體中抗原遞呈細(xì)胞對(duì)于T淋巴細(xì)胞的激活作用，而且腫瘤細(xì)胞的不斷壞死也會(huì)使得腫瘤釋放新的抗原，導(dǎo)致機(jī)體樹(shù)突狀細(xì)胞在微環(huán)境中增強(qiáng)招募及激活，使得患者的腫瘤微環(huán)境由免疫抑制轉(zhuǎn)化到免疫支持，進(jìn)而提高機(jī)體中的免疫作用[14-15]。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但組間對(duì)比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明使用HAIC聯(lián)合靶向治療免疫治療晚期肝癌患者可在不提高不良反應(yīng)的同時(shí)，提高治療的效果。

綜上所述，對(duì)于晚期肝癌患者采用HAIC聯(lián)合靶向治療免疫治療能夠提高患者的生存期，提高藥物治療的安全性。但本研究為單中心小樣本研究，未來(lái)需要更大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。