阿爾茨海默病研究進(jìn)展

[摘要] 阿爾茨海默?。ˋD）是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，嚴(yán)重威脅著老年人的健康。近年來(lái)，關(guān)于AD的研究進(jìn)展迅速。除三種公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制：微管相關(guān)蛋白tau異常神經(jīng)原纖維纏結(jié)、β淀粉樣蛋白（Aβ）毒性、基因突變學(xué)說(shuō)，現(xiàn)在的研究認(rèn)為，許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生機(jī)制中可能有類(lèi)朊蛋白機(jī)制參與。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)一步肯定了生物標(biāo)記物在AD診斷中的價(jià)值，并強(qiáng)調(diào)區(qū)分研究用途及臨床使用的重要性，具有較好的臨床實(shí)用性。發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)及診斷的突破為AD的預(yù)防和治療提供了新的思路，抗淀粉樣肽策略、分泌酶調(diào)解抑制劑及疫苗免疫治療有望成為AD治療的新途徑。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默?。话l(fā)病機(jī)制；診斷；治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.1+6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673—9701（2012）26—0016—03

Research progress of Alzheimer disease

GAO Lixia1 LU Liping1 TANG Yanan1 CHENG Junying2

1.Department of Neurology， Lishui People’s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Department of Neurology， Ningbo Sixth People’s Hospital in Zhejiang Province， Ningbo 315000， China

[Abstract] Alzheimer disease （AD） is the most common type of dementia， a serious threat to the health of the elderly. In recent years， there is rapid progress of AD. Recognized the pathogenesis of AD in addition to three kinds： microtubule associated protein tau abnormal neurofibrillary tangles； β amyloid （Aβ） toxicity； gene mutation theory， the present studies suggest that the pathogenesis of many neurodegenerative diseases may have the class of prion protein mechanisms involved. The new diagnostic criteria， further affirms the value of biological markers in the diagnosis of AD， and stresses the importance of the distinction between research purposes and clinical use， has good clinical utility. The breakthrough in further understanding of the pathogenesis and diagnosis of AD provides a new approach of prevention and treatment； anti—amyloid peptide strategy， the mediate inhibitor of secretion of enzymes and vaccine immunotherapy are expected to become the new ways of AD treatment.

[Key words] Alzheimer disease； Pathogenesis； Diagnosis； Therapy

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），又稱(chēng)老年性癡呆，是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型。AD是一種具有年齡相關(guān)性的以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的疾病[1，2]。2010年世界阿爾茨海默病學(xué)會(huì)（ADI）報(bào)告統(tǒng)計(jì)，全世界約有3 560萬(wàn)人患癡呆，約占全球總?cè)丝诘?.5%，癡呆人數(shù)占60歲以上人數(shù)的5%～7%。預(yù)計(jì)2050年癡呆患者數(shù)將達(dá)到11 540萬(wàn)人。2010年全球因癡呆的經(jīng)濟(jì)付出為6 040億美元，這個(gè)數(shù)字超過(guò)了癌癥和心臟病。因此，AD正成為一個(gè)重大的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，引起越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)界和全社會(huì)的關(guān)注。本文對(duì)AD的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 發(fā)病機(jī)制

AD有以下三種公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制：微管相關(guān)蛋白tau異常神經(jīng)原纖維纏結(jié)；β淀粉樣蛋白（Aβ）毒性；基因突變學(xué)說(shuō)。

1.1 微管相關(guān)蛋白tau異常神經(jīng)原纖維纏結(jié)

微管系統(tǒng)是神經(jīng)細(xì)胞骨架成分，由微管蛋白及微管相關(guān)蛋白組成，tau蛋白是一種含磷的含量最高的微管相關(guān)蛋白。腦內(nèi)tau蛋白磷酸化和去磷酸化的平衡維持著微管的穩(wěn)定[3]。研究[4]顯示，神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分就是過(guò)度磷酸化的tau蛋白，這些過(guò)度磷酸化的tau蛋白形成絲樣沉積物沉積于神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元的損害。腦脊液中磷酸化tau蛋白T181、T231和總tau蛋白水平升高，對(duì)診斷AD具有臨床意義[5]。因此，降低tau蛋白過(guò)度磷酸化過(guò)程，可能對(duì)AD患者的神經(jīng)元纖維退化有抑制甚至逆轉(zhuǎn)的作用。

最近的研究結(jié)果認(rèn)為，許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生機(jī)制中可能有類(lèi)朊蛋白機(jī)制參與。密蘇里州華盛頓大學(xué)藥學(xué)院神經(jīng)病學(xué)家Marc Diamond及其同事也發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤折疊的tau蛋白聚集體，在腦部會(huì)形成病理性纏結(jié)，這種錯(cuò)誤折疊的tau蛋白也會(huì)促進(jìn)正常折疊的蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊并且發(fā)生聚集，這份研究發(fā)表在2009年5月8日J(rèn)BC上。在2009年7月，歐洲研究者報(bào)道了在體內(nèi)的同樣發(fā)現(xiàn)，把包含錯(cuò)誤折疊的tau蛋白的腦提取物注射到小鼠腦部，會(huì)激發(fā)tau蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集，并由注射部位擴(kuò)散至鄰近腦組織，這份研究發(fā)表在《Nature Cell Biology》雜志上。Diamond認(rèn)為：如果tau蛋白聚集體是從一個(gè)細(xì)胞跳向另一個(gè)細(xì)胞來(lái)傳播疾病，而不是在細(xì)胞內(nèi)部緩慢地增大，這就為用抗體或者其他分子阻止它們進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部提供了一個(gè)機(jī)會(huì)。他的研究小組正著手設(shè)計(jì)抗體分子以特異性封閉錯(cuò)誤折疊的tau蛋白。

1.2 聚集Aβ的神經(jīng)毒性

研究[6]證實(shí)，可溶性Aβ是相對(duì)無(wú)毒的，一旦聚集為淀粉樣斑塊后就會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，聚集的Aβ對(duì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞具有毒性作用，并且AD的認(rèn)知損害程度是與腦內(nèi)寡聚體的量而不是Aβ的總量相關(guān)[7]。眾所周知，AD患者腦部積聚了大量的β淀粉樣肽，為正常人的100～1 000倍，Aβ的生成增多不僅僅是Aβ聚集的唯一因素，AD患者腦內(nèi)Aβ聚集另一重要原因是Aβ的降解速度降低。研究[8]顯示，Aβ抑制腦中大分子量蛋白酶的活性，導(dǎo)致Aβ無(wú)法降解，這樣就進(jìn)入了一個(gè)Aβ聚積的惡性循環(huán)。另一項(xiàng)針對(duì)單核巨噬細(xì)胞的研究[9]顯示，AD患者單核巨噬細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬清除能力下降，導(dǎo)致無(wú)法及時(shí)有效清除Aβ，進(jìn)一步發(fā)生神經(jīng)毒性作用。針對(duì)這一問(wèn)題，2010年12月華盛頓大學(xué)圣路易斯分校Kwasi G研究小組比較了12名健康受試者和12名AD患者腦部的Aβ的產(chǎn)生水平并沒(méi)有差異，但是AD患者腦部的Aβ清除速率下降了30%，據(jù)此，研究人員估計(jì)，AD患者開(kāi)始出現(xiàn)智力受損體征之前大約10年就已經(jīng)開(kāi)始有腦部Aβ的積聚。如果在這期間嘗試糾正患者腦部Aβ產(chǎn)生與清除之間的不平衡就是最佳時(shí)機(jī)，并有希望延遲或者預(yù)防AD的發(fā)生。許多研究人員認(rèn)為，早先使用藥物治療清除阿爾茨海默病患者腦部的Aβ的臨床試驗(yàn)失敗，應(yīng)歸因于他們?nèi)虢M的受試者為已經(jīng)患病的AD患者，因?yàn)橹委熖韺?duì)AD患者病情不會(huì)有多大改善。

1.3 基因突變學(xué)說(shuō)

群體和家族分析結(jié)果提示基因變異可能在AD發(fā)病中起重要作用。有報(bào)道AD是多個(gè)基因的共同作用增強(qiáng)了AD的發(fā)病幾率[10]，其中編碼APP、PSEN1（presenilin 1）、PSEN2（presenilin 2）的基因變異與早發(fā)性AD相關(guān)，與多數(shù)晚發(fā)性AD最相關(guān)的基因是載脂蛋白E（APOE）基因ε4等位基因，約與44%的AD病因相關(guān)[11]。因此APOE代表AD基因突變的一部分，還有其他與AD發(fā)病相關(guān)的基因[12]。近年來(lái)，人們通過(guò)候選基因的全基因組掃描等途徑相繼發(fā)現(xiàn)了一些新的與AD相關(guān)的基因位點(diǎn)。Bertram L等[13]總結(jié)了世界范圍內(nèi)關(guān)于晚發(fā)性AD易感基因的論文，建立了AlzGene數(shù)據(jù)庫(kù)，截止2009年7月，被認(rèn)為與AD發(fā)病相關(guān)的有586個(gè)基因，其他確切與AD相關(guān)的基因變異包括：膽固醇25—羥化酶基因、β2煙堿型乙酰膽堿受體基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因（ACE基因）、半胱氨酸抑制酶基因C以及許多不直接生成蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)元件。為進(jìn)一步確定阿爾茨海默病的致病基因，2010年2月美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)與國(guó)際阿爾茨海默病基因組合作，對(duì)2萬(wàn)名阿爾茨海默病患者和2萬(wàn)名健康老年人進(jìn)行比較，研究正常的和異常的基因的功能，將會(huì)有助于AD的早期診斷和尋找新的治療途徑。

2 診斷

1984年發(fā)表的NINCDS—ADRDA在全球范圍內(nèi)使用，其診斷的敏感性達(dá)81%，特異性達(dá)70%[14]。2007年修訂版NINCDS—ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)前移了AD診斷時(shí)間窗。隨著AD的臨床表現(xiàn)及輔助檢查的認(rèn)識(shí)和提高，2010年Dubois及其合作者制定了AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂流程，并于2011年4月19日發(fā)表了AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的最終版本，提出AD可分為臨床前AD、AD前有癥狀階段和阿爾茨海默病癡呆階段[15]。AD的輔助檢查項(xiàng)目納入了AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，包括CSF總tau蛋白濃度（total—tau，T—tau）和磷酸化的tau蛋白濃度（phosphorylated—tau，p—tau）升高，CSF Aβ42濃度降低，MRI示內(nèi)側(cè)顳葉、外側(cè)顳葉以及內(nèi)側(cè)頂葉不成比例地萎縮，正電子發(fā)射體層攝影（PET）示淀粉樣蛋白影像陽(yáng)性增多。診斷標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)一步肯定了生物標(biāo)記物在AD診斷中的價(jià)值，并強(qiáng)調(diào)區(qū)分研究用途及臨床使用的重要性，具有較好的臨床實(shí)用性。

3 治療

癡呆是最嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，呈進(jìn)展性和不可逆性，目前，當(dāng)患者被發(fā)現(xiàn)患有AD時(shí)，往往已經(jīng)開(kāi)始發(fā)生腦萎縮，美國(guó)藥品研究和生產(chǎn)商協(xié)會(huì)（PHRMA）發(fā)布的“2010年阿爾茨海默病藥物開(kāi)發(fā)報(bào)告”指出，如果有一種藥物可以把阿爾茨海默病的發(fā)生延遲5年，也會(huì)為美國(guó)的醫(yī)療保健節(jié)省4 470億美元。近年關(guān)于AD的治療在傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑的研究基礎(chǔ)上有了飛速的發(fā)展，如抗淀粉樣肽策略、分泌酶調(diào)解抑制劑、免疫治療、神經(jīng)保護(hù)策略和疫苗開(kāi)發(fā)等[16]。

3.1 抗淀粉樣肽策略及分泌酶調(diào)解抑制劑

β淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）第一步是被α—分泌酶或β—分泌酶進(jìn)行酶切，據(jù)此分為α—分泌酶或β—分泌酶途徑，依此決定Aβ是否生成。APP正常的代謝途徑是α—分泌酶（SAa）水解生成sAPPa途徑；另一條是APP經(jīng)β—分泌酶水解生成sAPPβ途徑，繼之在γ—分泌酶（SAγ）作用下產(chǎn)生Aβ[17]。干擾分泌酶活性的藥物是目前治療AD的發(fā)展最快的一類(lèi)藥物，有三條途徑：增強(qiáng)SAa活性藥物，可以使APP避免經(jīng)過(guò)β—分泌酶途徑，減少Aβ的產(chǎn)生；降低β—分泌酶活性藥物；降低γ—分泌酶活性藥物。

3.2 增強(qiáng)SAa活性藥物

目前有三個(gè)候選的α—分泌酶：ADAM9、10、17，它們均屬于解聚金屬蛋白酶家族[18]。有報(bào)道稱(chēng)，上調(diào)AD小鼠模型中ADAM—10的水平，使sAPPa分泌增加，減少Aβ的產(chǎn)生和老年斑的形成，認(rèn)知能力好轉(zhuǎn)[17]。在細(xì)胞和動(dòng)物模型上證實(shí)具有增強(qiáng)SAa活性的物質(zhì)有佛波酯、毒蕈堿激動(dòng)劑、5—羥色胺（5—HT）、谷氨酸、雌激素、降膽固醇藥和特異性PKC激活劑[17]。

3.3 β—分泌酶抑制劑

BACE1是腦內(nèi)主要SAβ，在β位點(diǎn)上裂解APP[19]，目前在轉(zhuǎn)基因小鼠證實(shí)了2個(gè)肽類(lèi)BACE—1抑制劑，其中1個(gè)已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)[17]。還有一組非肽類(lèi)BACE—1抑制藥物，僅有KMI—429體內(nèi)證實(shí)對(duì)BACE1有抑制效應(yīng)[19]。其他BACE—1抑制劑的實(shí)用性不明[17]。

3.4 γ—分泌酶抑制劑

γ—分泌酶是多蛋白復(fù)合體，由4個(gè)亞基組成：早老素（PSs）、NCT（nicastrin）、前咽缺陷蛋白1（APH1）和PSs增強(qiáng)子2（PEN2）。其中，PS是催化亞基，有切割底物的功能，它發(fā)生突變是AD發(fā)病的重要原因[17]。PS不但涉及Aβ產(chǎn)生，也涉及APP細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（AICD）產(chǎn)生[17]。AICD調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和加工Notch[17]，由于Notch在造血器官和免疫系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用，所以，γ分泌酶抑制劑應(yīng)有很好的選擇性，才能避免此類(lèi)問(wèn)題的發(fā)生。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Paul Greengard試驗(yàn)室的一項(xiàng)結(jié)果聲稱(chēng)，對(duì)抗癌癥的藥物imatinib具有與觸發(fā)β淀粉樣斑塊形成的蛋白質(zhì)結(jié)合的獨(dú)特能力，Greengard試驗(yàn)室新的研究結(jié)果顯示這種蛋白質(zhì)被稱(chēng)為γ—分泌酶的激活蛋白（GSAP），imatinib在沒(méi)有影響Notch信號(hào)途徑情況下，成功地抑制了γ—分泌酶形成β淀粉樣肽的能力，不幸的是imatinib分子不能通過(guò)血腦屏障，這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2010年9月2日的《Nature》雜志上。與imatinib藥理作用類(lèi)似，卻能夠通過(guò)血腦屏障并靶向GSAP的藥物的研究開(kāi)發(fā)，將導(dǎo)致AD治療的根本改觀。

3.5 疫苗及免疫學(xué)治療

利用人工合成的Aβ疫苗免疫接種，誘導(dǎo)抗體靶向作用于Aβ的免疫治療有望成為AD治療的新途徑。近年來(lái)，美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家分別研制出治療AD的疫苗，但均在Ⅱ期臨床試驗(yàn)期因出現(xiàn)嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)性腦炎導(dǎo)致失敗。奧地利AFFiRiS生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)的Affitope ADO2疫苗現(xiàn)處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)[20]，期望能在不導(dǎo)致腦炎的情況下成功誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生。

近十多年來(lái)，大量的流行病學(xué)研究證明血管性危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、脂質(zhì)異常、肥胖等）及不良生活方式是包括AD在內(nèi)的多種認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素[21—23]。Rasgon等[24]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者認(rèn)知功能異?；駻D的發(fā)病率較對(duì)照人群高2～3倍，于是有學(xué)者提出AD是“3型糖尿病”[25]。最近的研究顯示新的糖尿病藥物有助于增強(qiáng)腦內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而發(fā)揮治療AD的作用，此類(lèi)藥物包括諾和諾德的利拉魯肽和禮來(lái)的百泌達(dá)。糖尿病藥物用于治療AD的新思路還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。多個(gè)國(guó)家的隊(duì)列研究結(jié)果提示生活模式的干預(yù)可預(yù)防AD的發(fā)生：保證充足的睡眠，低蛋白飲食及保持一定的體力活動(dòng)均是預(yù)防的關(guān)鍵。

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（收稿日期：2012—05—09）