結(jié)直腸癌奧沙利鉑、5-Fu耐藥的臨床相關(guān)性研究

歐陽(yáng)滿照 陳小伍 朱達(dá)堅(jiān) 劇永樂(lè) 伍錦浩 李 泳

廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院胃腸胰腺外科，廣東佛山 528000

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，佛山市順德區(qū)結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，現(xiàn)已躍升至各種惡性腫瘤發(fā)病率的第四位，嚴(yán)重地危害著人們的健康。目前，結(jié)直腸癌的治療手段包括手術(shù)、放療、化療以及生物治療等，外科手術(shù)對(duì)于晚期結(jié)直腸癌的治療效果不理想，化療已成為治療中晚期結(jié)直腸癌的主要手段之一。多年來(lái)細(xì)胞毒素藥物奧沙利鉑及抗代謝類藥物5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直作為結(jié)直腸癌的一線化療藥物。但由于腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物產(chǎn)生多種耐藥性，導(dǎo)致化療療效不理想，成為臨床上結(jié)直腸癌患者治療失敗和死亡的主要原因。耐藥性與治療效果成反比，耐藥性越強(qiáng)，治療效果越差，基于這種關(guān)系，本文以患者的治療效果作為研究結(jié)直腸癌奧沙利鉑、5-Fu耐藥性的臨床相關(guān)性的指標(biāo)。研究的目的在于研究奧沙利鉑、5-Fu不同使用方法對(duì)結(jié)直腸癌晚期患者的治療療效對(duì)比，研究奧沙利鉑和5-Fu耐藥的相關(guān)性，尋求最佳的結(jié)直腸癌治療方法，以其對(duì)臨床治療有所幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文收集經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的2006年1月～2011年12月順德區(qū)人民醫(yī)院150例Ⅲ～Ⅳ期晚期結(jié)直腸癌就診及住院患者的資料，每名患者至少有一處可測(cè)量的病灶，所有患者輔助化療前一般狀況評(píng)分（KPS）≥80分，預(yù)期生存期＞3個(gè)月。其中，男78例，女72例。在結(jié)直腸癌患者中，結(jié)腸癌108例，直腸癌42例。年齡構(gòu)成上中位年齡52歲（16～78歲），其中65歲以上患者35例（約占23.3%）。

1.2 化療方案

所有患者均進(jìn)行根治手術(shù)，直腸癌患者手術(shù)后輔助放療或同步放化療，此后進(jìn)行輔助化療?；煼桨覆扇W沙利鉑（LOHP）、5-Fu聯(lián)合亞葉酸鈣（CF），具體方案分為：①LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注兩周方案：第一天靜滴2 h 85 mg/m2LOHP，靜滴2 h 200 mg/m2CF；第二天靜滴2 h 200 mg/m2CF，CF之后推注400 mg/m25-Fu，然后600 mg/m25-Fu，持續(xù)靜脈點(diǎn)滴22 h；每?jī)芍苤貜?fù)為1個(gè)療程，至少6個(gè)療程。②LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注3周方案：第一天LOHP 130 mg/m2，靜滴2 h；第1天到第5天靜滴2 h 200 mg/m2CF，然后靜滴4 h 500 mg/d 5-Fu；每3周重復(fù)為1個(gè)療程，至少4個(gè)療程。兩組患者在化療前均選用受體拮抗劑5-HT3作為防止嘔吐的藥物。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 分組方案 根據(jù)患者的實(shí)際治療方案，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，按照兩種治療方案將收集的病理學(xué)資料作如下分組：采用LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注兩周方案治療的結(jié)腸癌患者82例，作為A組，其中首次化療者48例，作為A1組；復(fù)發(fā)后化療者34例，作為A2組；采用LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注3周方案治療的結(jié)腸癌患者68例，作為B組，其中首次化療者39例，作為B1組；復(fù)發(fā)后化療者29例，作為B2組。

1.3.2 療效評(píng)價(jià) 參照1981年由世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，對(duì)所有的病例進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，所有的病例治療前后檢查對(duì)比常規(guī)肝功能、腎功能、血常規(guī)等項(xiàng)目及胸部CT或X線檢查、腹部B超或CT、MRI檢查等；并將療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（穩(wěn)定）、PD（進(jìn)展），其中規(guī)定總有效為CR＋PR（完全緩解＋部分緩解）。A組病例每完成3個(gè)周期的化療進(jìn)行評(píng)定，B組病例每完成2個(gè)周期的化療進(jìn)行評(píng)定。

1.3.3 毒性評(píng)價(jià) 本文研究藥物的毒副作用按照LOHP專用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定[2]藥物的神經(jīng)毒副作用，并按WHO抗癌藥物毒副作用將評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療療效比較

數(shù)據(jù)分析可知，兩組有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031＜0.05）。其中A組82例，總有效率為43.9%，B組68組，總有效率為35.29%，這表明LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注兩周方案在結(jié)直腸癌的化療過(guò)程中療效要優(yōu)于LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注3周方案。對(duì)比病例化療狀況，不難發(fā)現(xiàn)第1次發(fā)病患者的治愈率要遠(yuǎn)高于結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)患者。在A組中，第1次患病患者的總有效率為54.17%，而采取同一治療方式的結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)患者的總有效率僅為29.41%；在B組中，第1次患病患者的總有效率為48.72%，而采取同一治療方式的結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)患者的總有效率僅為17.24%；這一事實(shí)表明在結(jié)直腸癌化療過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的耐藥性，使得治療的效果顯著下降。見(jiàn)表1。

表1 不同試驗(yàn)組別近期療效比較（例）

2.2 毒副反應(yīng)

2.2.1 血液毒性反應(yīng) 對(duì)結(jié)直腸癌患者的血液進(jìn)行毒性化驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)患者不同程度的出現(xiàn)白細(xì)胞減少及血紅蛋白和血小板減少的現(xiàn)象，但均為Ⅱ度以下。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，A組73例患者出現(xiàn)血液毒性反應(yīng)，而B(niǎo)組則有63例患者出現(xiàn)血液毒性反應(yīng)，上述數(shù)據(jù)表明A、B兩組均有骨髓抑制，但是比較兩組數(shù)據(jù)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.2 胃腸道毒性反應(yīng) 在化療過(guò)程中患者均出現(xiàn)了以惡心、嘔吐為主的胃腸道毒性反應(yīng)，但反應(yīng)均較輕微，多為Ⅱ度以下，統(tǒng)計(jì)A、B兩組（A組75例、B組66例）發(fā)現(xiàn)，兩組比較并無(wú)差異（P＞0.05）。

2.2.3 神經(jīng)毒性 化療過(guò)程往往對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，觀察結(jié)直腸癌化療過(guò)程對(duì)患者的神經(jīng)毒副作用時(shí)發(fā)現(xiàn)患者易出現(xiàn)四肢末端麻木或疼痛、冷刺激敏感、反應(yīng)遲鈍等。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)A、B兩組均出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)毒性，其中A組71例，B組65例，但程度較輕（多為Ⅰ、Ⅱ度），對(duì)治療無(wú)顯著影響，且停藥后可恢復(fù)。對(duì)比兩組數(shù)據(jù)無(wú)差異（P＞0.05）。

2.2.4 其他不良反應(yīng) 觀察結(jié)直腸癌患者的其他不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組患者均有輕度脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、黏膜炎等不良反應(yīng)。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩組患者在心電圖和腎功能方面無(wú)明顯變化。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，在使用奧沙利鉑、5-Fu化療結(jié)直腸癌時(shí)，使用方式及方法對(duì)患者的毒副反應(yīng)影響不大，在治療過(guò)程中應(yīng)以療效為最終目的。

2.3 生存期調(diào)查

為比較兩種治療方案的化療效果，對(duì)兩組患者進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間1年以上。統(tǒng)計(jì)A、B兩組患者的生存時(shí)間（生存時(shí)間從化療開(kāi)始之日計(jì)算），統(tǒng)計(jì)中位生存期結(jié)果：A組為17.6個(gè)月，B組為12.9個(gè)月；統(tǒng)計(jì)中位無(wú)進(jìn)展生存期結(jié)果：A組為11.2個(gè)月，B組為5.6個(gè)月。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。生存期結(jié)果進(jìn)一步表明了LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注兩周方案在結(jié)直腸癌的化療過(guò)程中療效要優(yōu)于LOHP聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注3周方案。

3 討論

隨著結(jié)直腸癌越來(lái)越嚴(yán)重的威脅人類的健康，輔助化療技術(shù)得到了顯著的進(jìn)步，從最初的5-Fu聯(lián)合左旋咪唑（LEV）治療12個(gè)月發(fā)展為目前通用的LOHP、5-Fu聯(lián)合CF治療6個(gè)月[3]。但在輔助化療過(guò)程中抗癌藥物的耐藥性成為影響治療效果的最為關(guān)鍵的因素，迄今為止國(guó)內(nèi)沒(méi)有基于臨床數(shù)據(jù)的結(jié)直腸癌輔助治療抗癌藥物耐藥性的報(bào)道，相關(guān)的研究多集中于回顧性的分析輔助化療的療效[4-6]。本文基于我院結(jié)直腸癌患者運(yùn)用奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu輔助化療治療效果回顧分析的基礎(chǔ)上，研究結(jié)直腸癌輔助化療治療過(guò)程中奧沙利鉑、5-Fu耐藥的臨床相關(guān)性，通過(guò)奧沙利鉑、5-Fu合理配伍使用，降低患者的耐藥性，提高結(jié)直腸癌的治療效果。結(jié)直腸癌輔助化療過(guò)程中不同劑量、不同用法的治療方案對(duì)患者耐藥性的影響不同，奧沙利鉑和5-Fu的配伍使用劑量及方法對(duì)患者的治療效果成為耐藥性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。目前在結(jié)直腸癌治療中不同的醫(yī)院存在不同劑量、不同用法的治療方案，其中FOLFOX系列方案在晚期結(jié)直腸癌治療中居首要地位[4]，其中有國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院常用的3周方案，也有被醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX4兩周方案，有相關(guān)研究表明，F(xiàn)OLFOX方案治療的有效率較常規(guī)Mayo方案聯(lián)合LOHP方案更高[5]。另有研究顯示FOLFOX系列方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者治療的有效率為40%～60%[6]，甚至國(guó)內(nèi)有部分報(bào)道顯示3周方案有效率達(dá)60%以上[7]。因此本文選用FOLFOX 2周和3周治療方案，比較其治療效果、毒副反應(yīng)及治療后生存期，作為研究奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu治療結(jié)直腸癌耐藥性研究的方法。

本文研究結(jié)果表明FOLFOX兩周方案無(wú)論從治療效果、中位生存期、及中位無(wú)進(jìn)展生存期均優(yōu)于3周方案，毒副作用兩組無(wú)差異，這說(shuō)明臨床醫(yī)師對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者的治療應(yīng)優(yōu)先選擇標(biāo)準(zhǔn)的FOLFOX系列方案，患者對(duì)奧沙利鉑和5-Fu的耐藥性較小，可有效延長(zhǎng)化療作用效果，延長(zhǎng)患者壽命。

關(guān)于兩種方案的更深一步研究，還應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大治療病例資料，設(shè)立不同的對(duì)照，選取更多量表，并對(duì)其量表結(jié)果作相關(guān)性分析，有選擇的對(duì)結(jié)直腸癌患者采取個(gè)體化、簡(jiǎn)單化、有效化、安全化的輔助化療，使結(jié)直腸癌的治療效果進(jìn)一步提高，減少患者對(duì)化療藥物的耐藥性，達(dá)到抑制腫瘤增殖，長(zhǎng)期維持，延長(zhǎng)生命目的。

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