骨質(zhì)疏松治療藥物研究新進(jìn)展

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 池玥 夏維波

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)異常為特征，導(dǎo)致骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的代謝性骨病[1]。防治骨質(zhì)疏松癥的最終目的是減少骨折的發(fā)生。臨床上采用延緩和減少骨量丟失，爭(zhēng)取重獲骨量，增加骨骼強(qiáng)度而達(dá)到此目的。骨質(zhì)疏松癥的治療措施分為基礎(chǔ)措施和藥物治療兩個(gè)方面。基礎(chǔ)措施中骨健康補(bǔ)充劑主要是鈣劑和維生素D。藥物治療主要包括抗骨吸收藥物、促骨形成藥物和其他藥物。本文主要介紹防治骨質(zhì)疏松癥藥物研究的新進(jìn)展。

骨吸收抑制劑

目前，已被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松治療的多數(shù)藥物都是通過(guò)抑制骨吸收起作用的。臨床上常用的骨吸收抑制劑包括雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雙膦酸鹽和降鈣素等幾種。

雙膦酸鹽自20世紀(jì)70年代被用于臨床以來(lái)[2]，對(duì)其側(cè)鏈進(jìn)行修飾合成了多種類型雙膦酸鹽類藥物。唑來(lái)膦酸鹽可能實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)商和患者的共同夢(mèng)想——5mg每年注射1次的劑型來(lái)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。如HORIZON研究所顯示，患骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女在經(jīng)唑來(lái)膦酸5mg靜脈注射每年一次，治療3年后，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組相比下降了70%，髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降了41%，而非椎體骨折、臨床骨折及臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)分別下降了25%、33%和77%。

為了研究唑來(lái)膦酸鹽5mg每年注射1次(ZOL)對(duì)BMD和骨折發(fā)生率的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響，Black等對(duì)HORIZON-PFT研究進(jìn)行了為期3年的擴(kuò)展研究[3]。該研究將1233例在HORIZON核心研究中已接受3年ZOL治療的絕經(jīng)后婦女隨機(jī)分成兩組。一組繼續(xù)接受3年ZOL治療(Z6，N=616)；另一組為對(duì)照組，接受3年安慰劑治療(Z3P3，N=617)。在這3年研究中發(fā)現(xiàn)，股骨頸BMD在Z6組中維持不變，而在Z3P3組中有輕度的下降(組間差異=1.04%，95%CI 0.4～1.7，P=0.0009)，但兩組BMD均高于治療前的水平。但其他類型的骨折發(fā)生率無(wú)明顯差別。相對(duì)于Z3P3組，在Z6組中出現(xiàn)一過(guò)性血肌酐升高的患者顯著增多，而房顫、卒中等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率并無(wú)顯著增加。該項(xiàng)研究證明對(duì)于骨折高?；颊?，特別是椎體骨折，繼續(xù)唑來(lái)膦酸治療有利于降低骨折發(fā)生率。

靜脈注射雙膦酸鹽后24h以內(nèi)，可能有感冒樣反應(yīng)，包括體溫升高、關(guān)節(jié)痛、骨痛、肌痛，白細(xì)胞升高。少數(shù)患者接受雙膦酸鹽注射后出現(xiàn)低血鈣癥。頜骨壞死(ONJ)在接受高劑量靜脈雙膦酸鹽治療的腫瘤患者中報(bào)道較多，而在接受口服和/或靜脈雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者中，ONJ的發(fā)病率極低(1/100000例)，并且其與雙膦酸鹽治療是否有因果關(guān)系尚未明了。

骨形成刺激劑

為防止骨質(zhì)疏松性骨折，需要重獲丟失的骨量，而抗骨吸收治療所獲得的骨量較少，因此，一些骨形成刺激劑不斷被研制和應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的有甲狀旁腺激素類似物PTH(1-34)。

甲狀旁腺素的長(zhǎng)期慢性作用能使骨吸收增加，導(dǎo)致骨丟失，但短期和間斷給藥則能刺激成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成。近十年來(lái)，隨著人基因重組PTH的合成，對(duì)其促骨形成的作用有了深入的認(rèn)識(shí)。特立帕肽是第一個(gè)PTH類促骨形成制劑，已批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療，最近也被批準(zhǔn)用于男性。療程分別是18個(gè)月(歐洲)和24個(gè)月(美國(guó))。特立帕肽在一些已發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)破壞的患者中仍可發(fā)揮重建骨組織的作用。Lindsay等[4]的研究認(rèn)為PTH與抗骨吸收藥物聯(lián)合或序貫應(yīng)用，對(duì)增加骨密度和減少骨折的作用要強(qiáng)于單獨(dú)使用抗骨吸收劑的治療。

Han[5]等對(duì)多項(xiàng)關(guān)于特立帕肽對(duì)BMD和骨折的治療作用的研究進(jìn)行分析，結(jié)果表明，經(jīng)特立帕肽治療后椎體骨質(zhì)量增加了8.14%(95%CI，N=2206)，髖骨骨質(zhì)量增加了2.48%(95%CI，N=1303)。而椎體骨折危險(xiǎn)性下降了70%(RR 0.30，95%CI，N=1452)，非椎體骨折危險(xiǎn)性下降了38%(RR 0.62，95%CI，N=1842)。其他類型或劑型的PTH類似物尚在進(jìn)一步的研發(fā)之中。

新型防治骨質(zhì)疏松藥物進(jìn)展

近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)骨代謝的一些通路及信號(hào)，其中有代表性的是OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路及Wnt/β-catenin信號(hào)通路，已發(fā)現(xiàn)這些信號(hào)及其通路在調(diào)節(jié)成骨及破骨細(xì)胞譜系功能、調(diào)節(jié)骨量及骨重塑等方面發(fā)揮重要作用，這些信號(hào)及通路中的一些蛋白分子已作為骨質(zhì)疏松治療的新靶點(diǎn)。

1. OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)

1.1 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)介紹 護(hù)骨素(osteoprotegerin，OPG)是在1997年被美國(guó)和日本的兩個(gè)研究組分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的。OPG蛋白含有380個(gè)氨基酸，是一種分泌型糖蛋白，為缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域的TNF受體(TNFR)家族成員。RANKL(receptor activator of nuclear factorκB ligand)為OPG的配基，人類RANKL的mRNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴組織中。在骨骼中的主要作用為刺激破骨細(xì)胞分化，維持其活性并抑制其凋亡。而RANK作為RANKL的受體，主要表達(dá)于巨噬/單核細(xì)胞系。

圖1 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)作用機(jī)制

如圖1所示，前成骨細(xì)胞表面表達(dá)RANKL，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK結(jié)合。M-CSF則結(jié)合在前破骨細(xì)胞受體c-Fms上，是破骨細(xì)胞分化所必需的確定因子。而RANKL是誘導(dǎo)分化的關(guān)鍵，促使破骨細(xì)胞前體融合為多核細(xì)胞，活化并維持破骨細(xì)胞的存活。OPG相當(dāng)于整個(gè)RANKL系統(tǒng)的制動(dòng)器，通過(guò)與RANKL結(jié)合，抑制RANKL-RANK系統(tǒng)的作用。很多細(xì)胞因子或激素如TGF-β(增加OPG產(chǎn)生)、PTH(增加RANKL/減少OPG產(chǎn)生)、1,25(OH)2D3(增加RANKL產(chǎn)生)、糖皮質(zhì)激素(增加RANKL/降低OPG產(chǎn)生)和雌激素(增加OPG生成)對(duì)破骨細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)均是通過(guò)OPG和RANKL發(fā)揮作用的。

1.2 基于OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的治療研究 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，OPG可以通過(guò)抑制破骨細(xì)胞而逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松，還可通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的生成進(jìn)而預(yù)防骨骼浸潤(rùn)、關(guān)節(jié)炎和血管鈣化。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的安慰劑對(duì)照研究[6]對(duì)52名絕經(jīng)后婦女觀察了單次皮下注射OPG對(duì)骨吸收抑制的劑量效應(yīng)(0～3mg/kg)。該研究所采用的OPG為基因工程O(píng)PG-Fc融合蛋白。研究結(jié)果表明，OPG可快速有效抑制骨吸收，并維持較長(zhǎng)的時(shí)間。該藥在治療高吸收性骨病的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，盡管取得了抑制骨吸收的陽(yáng)性結(jié)果，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)OPG與TRAIL(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand)的結(jié)合限制了其應(yīng)用，因?yàn)檫@種結(jié)合阻礙了對(duì)TRAIL敏感的癌細(xì)胞的抑制作用。

Denosumab又稱AMG-162，是一種針對(duì)細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基(RANKL)的單克隆抗體(IgG2)，是在對(duì)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)深刻認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上研發(fā)的新型骨吸收抑制劑。它與RANKL有高親和力，從而抑制破骨細(xì)胞發(fā)生及活性。McClung等的研究[7]觀察了皮下注射denosumab的安全性和有效性。該研究對(duì)412例低骨量絕經(jīng)后婦女隨機(jī)分組，藥物組每3月注射denosumab(6、14或30mg)或者每6月注射denosumab(14、60、100或210mg)，對(duì)照組則口服阿侖膦酸鹽70mg或安慰劑。結(jié)果表明，Denosumab治療12個(gè)月可使腰椎骨密度增加3.0%～6.7%(阿侖膦酸鹽增加4.6%，安慰劑組降低0.8%)，全髖骨密度增加1.9%～3.6%(阿侖膦酸鹽增加2.1%，安慰劑組降低0.6%)，橈骨遠(yuǎn)端三分之一的骨密度也有增加。而骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)血清C-末端肽在denosumab治療后3d即可見(jiàn)顯著降低，抑制作用的時(shí)間呈劑量依賴性。

Bone等對(duì)一群骨量減少的絕經(jīng)婦女觀察了Denosumab對(duì)BMD和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響[8]，經(jīng)過(guò)2年denosumab(每6個(gè)月60mg)治療后椎骨BMD較基線值增加了6.5%，髖骨、橈骨等其他骨骼的BMD也有顯著增加，血清骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)濃度顯著下降，如CTX幾乎下降了90%。

在一項(xiàng)由Cummings等進(jìn)行的FREEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)研究[9]中評(píng)估了Denosumab在降低骨折發(fā)生中的作用。該研究對(duì)7868名60～90歲的婦女進(jìn)行了研究，受試者的腰椎或全髖BMD的T值-2.5～ -4.0的受試者隨機(jī)分組，藥物組和對(duì)照組每6個(gè)月分別接受一次60mgDenosumab或安慰劑皮下注射，共治療36個(gè)月。結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，Denosumab治療組在影像學(xué)上新發(fā)的椎體骨折有所降低，試驗(yàn)組椎體骨折發(fā)生率為2.3%，對(duì)照組則為7.2%(RR 0.32，95%CI，P＜0.001)，降低了68%。髖部骨折發(fā)生率在治療組為0.7%，對(duì)照組為1.2%(HR 0.60，95%CI，P=0.04)，相對(duì)降低了40%。非椎體骨折的發(fā)生率也有所降低，治療組為6.5%，對(duì)照組為8.0%(HR 0.80；95%CI，P=0.01)，相對(duì)降低了20%。與此同時(shí)，Denosumab治療組中腫瘤、感染、心血管疾病、骨折愈合延遲、低鈣血癥的發(fā)生率并沒(méi)有增加，也未觀察到下頜骨壞死(ONJ)及皮下注射所致的副反應(yīng)。

以上藥物在動(dòng)物及人體的應(yīng)用中產(chǎn)生了良好的效果，但體內(nèi)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)作用廣泛，其調(diào)控作用還可存在于骨重建、免疫系統(tǒng)及其他未知領(lǐng)域。已有研究顯示[10]，在骨組織中表達(dá)的RANKL可作為癌細(xì)胞的趨化劑，由此解釋了一些特定的腫瘤如乳腺癌、前列腺癌為何易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，RANKL抑制劑是否可用于預(yù)防乳腺癌的發(fā)生有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。由此可見(jiàn)，上述藥物的作用都缺乏骨組織特異性，其效果及毒副作用還需進(jìn)一步研究及觀察。

2. Wnt/β2連環(huán)蛋白通路

2.1 Wnt/β2連環(huán)蛋白通路介紹 Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、行使功能、凋亡等方面發(fā)揮重要作用，該通路通過(guò)一系列機(jī)制促進(jìn)骨形成。Wnt可抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向脂細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等方向分化，而促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，并促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、抑制成骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其礦化活性。通過(guò)增加OPG/RANKL比例，β-catenin可抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生。如圖2所示，有幾個(gè)潛在的靶點(diǎn)(圖中用Ⅰ-Ⅴ標(biāo)出)可刺激Wnt/β2連環(huán)蛋白通路，促進(jìn)骨形成，從而可用于骨質(zhì)疏松的治療。①抑制sFRPs及WIF-1，解除其對(duì)Wnt的抑制。已有研究[11]發(fā)現(xiàn)，Sfrp1–/–鼠骨形成增加，而無(wú)其他明顯表型異常。②抑制DKK及硬化蛋白(sclerostin)家族，從而使更多的LRP5可用于活化Wnt通路。③卷曲受體(Frizzled receptor)是G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，可篩選出一些小分子藥物與其結(jié)合，促進(jìn)其活化。但目前對(duì)于卷曲受體的了解很少。④抑制GSK3，從而解除β2連環(huán)蛋白的磷酸化及降解。如氯化鋰(LiCl)為GSK3β的抑制劑，使用4周可在C57BL/6鼠顯著增加骨形成率及成骨數(shù)量。⑤β2連環(huán)蛋白的降解通過(guò)泛素/蛋白酶通路介導(dǎo)，抑制這些酶可能增加骨形成，但針對(duì)此靶點(diǎn)的治療可能缺乏骨骼特異性。

圖2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的構(gòu)成 (Ⅰ-Ⅴ為潛在的藥物作用靶點(diǎn))

2.2 基于Wnt/β2連環(huán)蛋白通路的治療研究 已知DKK-1、DKK-2、DKK-4可在生理或者功能上與LRP5/6相互作用，影響Wnt信號(hào)。Yaccoby等[12]發(fā)現(xiàn)單克隆中和抗體抗DKK-1治療可減少多發(fā)性骨髓瘤鼠模型中的溶骨性骨吸收，增加骨形成。而抗DKK-1治療也可在非骨髓瘤鼠顯著地增加股骨骨密度。故DKKs是骨質(zhì)疏松癥有力的治療靶點(diǎn)。

硬化蛋白是SOST基因的產(chǎn)物，屬于糖蛋白DAN家族，由骨細(xì)胞特異性表達(dá)，可抑制BMP誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞增殖及異位骨形成。此外，硬化蛋白可通過(guò)與LRP5/6結(jié)合而抑制Wnt/β2連環(huán)蛋白通路。Ominsky等[13]發(fā)現(xiàn)給予雌性獼猴硬化蛋白單克隆抗體，可增加骨形成、骨密度及骨量。David等發(fā)現(xiàn)硬化蛋白抗體治療可在卵巢切除鼠的股骨、脛骨和腰椎產(chǎn)生劑量依賴的骨密度增加，而不改變骨吸收。研究者同時(shí)在48例健康絕經(jīng)后女性進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，逐次提高硬化蛋白抗體單次用藥劑量，共觀察85d。發(fā)現(xiàn)皮下予以單次硬化蛋白抗體后，骨合成標(biāo)志物P1NP、BSAP及骨鈣素呈劑量相關(guān)的增加，而血清CTX水平呈劑量相關(guān)性降低；骨密度有所增加；藥物總體耐受良好，未觀察到顯著的安全性問(wèn)題和明顯不良反應(yīng)，血鈣無(wú)臨床上顯著的改變。此后Ominsky等[14]又在兩種骨折愈合模型中研究了系統(tǒng)性給予硬化蛋白抗體對(duì)骨折愈合的作用。一種為大鼠股骨閉合骨折模型，另一種為獼猴脛骨切開(kāi)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩種模型中硬化蛋白抗體均能顯著增加骨折部位的骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度，經(jīng)過(guò)10周的愈合期后，硬化蛋白抗體治療組骨折部位骨痂軟骨細(xì)胞更少，骨折線更細(xì)，骨組織更多，纖維、血管組織更少。同時(shí)，在兩個(gè)模型的研究中均進(jìn)一步證實(shí)了硬化蛋白抗體對(duì)于非骨折部位骨形成、骨質(zhì)量、骨強(qiáng)度的促進(jìn)作用。這些研究結(jié)果提示系統(tǒng)性給予硬化蛋白抗體治療可用于加快骨折的愈合。

AMG785是第一次用于人類試驗(yàn)的一種硬化蛋白單克隆抗體，Padhi等[15]對(duì)此進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)，對(duì)72名由健康男性和絕經(jīng)后婦女組成的受試者隨機(jī)分組，分別接受AMG785和安慰劑，劑量為皮下注射(0.1、0.3、1、3、5、10mg/kg)或靜脈(1或5mg/kg)，根據(jù)劑量水平分組，對(duì)其隨訪85d后結(jié)果顯示，AMG785總體耐受性較好，試驗(yàn)中觀察到一例治療相關(guān)的非特異性肝炎并經(jīng)治愈，無(wú)死亡及試驗(yàn)終止發(fā)生。AMG785藥物代謝與劑量呈非線性相關(guān)，隨劑量增加，骨形成指標(biāo)如P1NP、BAP、osteocalcin等濃度增加，而骨吸收指標(biāo)如sCTx濃度下降。同時(shí)，在隨訪的第85天，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組的腰椎、全髖骨密度分別增加了5.3%、2.8%。6個(gè)高劑量組的受試者體內(nèi)檢出抗AMG785抗體，其中2個(gè)為中和抗體，對(duì)AMG785的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)無(wú)明顯影響。研究表明，單劑量注射AMG785總體耐受性較好，對(duì)于硬化蛋白的抑制可作為一種潛在的促骨形成的治療策略。

以上研究結(jié)果提示，針對(duì)拮抗硬化蛋白的抗骨質(zhì)疏松治療具有良好的應(yīng)用前景。

其他新型藥物

1. 雷奈酸鍶(Strontium ranelate，SR)

雷奈酸鍶由有機(jī)酸和兩個(gè)穩(wěn)定的Sr原子組成。體外和體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其有明顯的抗骨質(zhì)疏松、減少骨折的作用。關(guān)于SR抗骨質(zhì)疏松的機(jī)制，目前認(rèn)為其具有促進(jìn)骨形成和抑制破骨細(xì)胞骨吸收雙重作用。SR可能通過(guò)CaR依賴的方式增加成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的復(fù)制、成骨細(xì)胞的分化成熟、Ⅰ型膠原的合成和骨基質(zhì)的礦化。脊柱骨質(zhì)疏松治療干預(yù)研究(spinal osteoporosis therapeutic intervention，SOTI)[16]對(duì)腰椎骨質(zhì)疏松和至少具有一處脊柱骨折的白人絕經(jīng)后婦女評(píng)估了SR3年治療期間的抗脊柱骨折效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)SR治療組脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)在第一年下降了49%，整個(gè)3年期間下降了41%。在5091例骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[17]發(fā)現(xiàn)，SR治療3年可將髖部骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低36%(P=0.046)，脊柱骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低39%(P＜0.001)，并顯著增加股骨頸及全髖的骨密度。同時(shí)治療組血清骨形成標(biāo)志物水平增加，骨吸收標(biāo)志物水平降低，而不良事件發(fā)生率與對(duì)照組類似。雷奈酸鍶的推薦劑量為2g qd，其吸收可因食物、牛奶的攝入而降低，最佳服藥時(shí)間是睡前及餐后2h，不推薦用于嚴(yán)重腎功能不全的患者。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉，在用藥初期常見(jiàn)，服藥3月后通常會(huì)消失。此外，各類骨質(zhì)疏松Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也在增加(RR 1.42)[18]。

2. Src抑制劑

c-Src是一種原癌基因，涉及到許多腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程。它所表達(dá)的非受體Src酪氨酸激酶在骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其為破骨細(xì)胞活化所必需并且可對(duì)成骨細(xì)胞活化進(jìn)行負(fù)調(diào)控。而抑制或者敲除c-Src基因可損害破骨細(xì)胞功能，抑制骨吸收。c-Src與Bcr-ABL的雙重抑制劑AZD0530已在I期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)具有良好的抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的骨吸收作用。現(xiàn)已設(shè)計(jì)出了骨靶向、非肽性的Src抑制劑[19]，并在體內(nèi)、體外研究中初步顯示出抑制骨吸收，刺激骨形成的作用，可考慮用于骨質(zhì)疏松或腫瘤相關(guān)性骨病。

3. 組織蛋白酶K(Cathepsin K)抑制劑

人類半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜蛋白酶家族，是肌肉骨骼疾病潛在的藥物治療靶點(diǎn)。目前的研究主要集中于組織蛋白酶S和組織蛋白酶K。前者主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，而后者主要表達(dá)于能有效降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的細(xì)胞，特別是破骨細(xì)胞，是破骨細(xì)胞降解骨基質(zhì)、行使骨吸收功能所必需的。葛蘭素史克(GSK)公司研發(fā)的SB331750和SB357114在骨質(zhì)疏松鼠及非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中的驗(yàn)證研究[20]表明，二者均可有效預(yù)防卵巢切除所誘發(fā)的骨吸收標(biāo)志物增加。Xiang等[21]通過(guò)顯微CT骨形態(tài)分析評(píng)估了SB553484對(duì)于卵巢切除鼠的效果。結(jié)果表明該藥既可抑制骨吸收，也具有潛在的皮質(zhì)骨形成刺激作用，對(duì)骨質(zhì)疏松等骨吸收加速的疾病具有良好的應(yīng)用前景。Kim等[22]則發(fā)現(xiàn)OST-4077選擇性地抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活性，預(yù)防雌激素不足所誘導(dǎo)的骨丟失，但并不影響骨形成。默沙東公司開(kāi)發(fā)研制的Odanacatib選擇性可逆性抑制組織蛋白酶K可以快速降低骨吸收。一項(xiàng)為期2年的研究[23]比較了每周口服1次安慰劑或odanacatib 3、10、25和50mg對(duì)BMD和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的影響。結(jié)果表明骨密度呈劑量依賴性增加，其中口服odanacatib 50mg組，腰椎和全髖部的骨密度分別增加5.5%和3.2%，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)也有了相應(yīng)的變化，并且odanacatib可以很好地耐受。目前odanacatib正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。綜合目前的研究可見(jiàn)，組織蛋白酶K抑制劑可有效地抑制骨吸收，但對(duì)骨形成的影響尚有爭(zhēng)議，此外，其安全性也有待驗(yàn)證。

4. 他汀類藥物

隨著他汀類調(diào)脂藥的廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)此類藥物對(duì)于骨代謝也有一定作用。現(xiàn)有的體外和一些動(dòng)物試驗(yàn)表明，他汀類調(diào)脂藥可通過(guò)增加BMP-2介導(dǎo)的成骨細(xì)胞表達(dá)而增加骨量。Ahn等[24]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-kappaB通路，減少RANKL而抑制破骨細(xì)胞發(fā)生。Tang等[25]則通過(guò)Medline/Ovid、EMBASE及手工方式廣泛檢索了他汀類藥物在體內(nèi)、體外對(duì)于骨代謝的影響及其在臨床試驗(yàn)中對(duì)于骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的論文。發(fā)現(xiàn)大量證據(jù)表明，他汀類藥物在體內(nèi)、體外均有顯著的促進(jìn)骨合成的效應(yīng)。盡管在骨質(zhì)疏松患者中的結(jié)果并不一致，但仍有研究發(fā)現(xiàn)其可增加骨密度、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。這種結(jié)果的不一致可能與給藥方法、他汀類藥物的種類和劑量等有關(guān)。由于目前他汀類藥物口服利用度差、肝特異性高，而在骨微環(huán)境中分布少，可能無(wú)法達(dá)到調(diào)節(jié)骨代謝的理想濃度，所以，研發(fā)骨特異性他汀類藥物或骨靶向藥物投送技術(shù)，可能在增加骨量、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)方面獲得有利的結(jié)果。

5. 硝酸酯類藥物

傳統(tǒng)骨質(zhì)疏松治療藥物主要作用方式為抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成，但其主要機(jī)制為重新填充骨重塑空隙和增加骨礦化的密度，目前暫無(wú)證據(jù)證實(shí)這些藥物可導(dǎo)致新骨的沉積。特立帕肽可促進(jìn)骨形成，但價(jià)格昂貴，Jamal等[26]在其研究中表明硝酸酯類藥物可能為一種既抑制骨吸收又促進(jìn)骨形成同時(shí)價(jià)格較低的抗骨質(zhì)疏松新藥。體外試驗(yàn)證實(shí)，硝酸酯類藥物作為一氧化氮的供體，可通過(guò)降低破骨細(xì)胞數(shù)量及活性來(lái)抑制骨吸收，亦可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞增值、骨鈣素合成、骨礦化來(lái)促進(jìn)骨形成。Khosla等[27]將一群卵巢切除的年輕婦女隨機(jī)分組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)化激素替代治療或硝酸甘油外用，治療12個(gè)月后，分別測(cè)定兩組的椎骨和髖骨骨密度，結(jié)果顯示無(wú)明顯差異。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，骨吸收指標(biāo)在兩組中均有下降，而骨形成指標(biāo)在硝酸甘油組中升高，而在激素替代治療組中卻下降。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)硝酸酯類藥物對(duì)骨量丟失具有雙重的改善作用。此后一些其他的隨機(jī)對(duì)照研究卻顯示，安慰劑組與治療組骨密度無(wú)明顯差異，且因?yàn)橄跛狨ヮ愃幬飳?dǎo)致頭痛、血壓變化的不良反應(yīng)使治療組的依從性較差。根據(jù)以上相反的結(jié)論，Jamal等[26]進(jìn)行了進(jìn)一步的擴(kuò)大研究，結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過(guò)硝酸酯類藥物治療24個(gè)月后，椎骨、股骨頸BMD增加了大約7%，脛骨和橈骨的皮質(zhì)骨厚度也分別增加了14%和25%，骨重塑指標(biāo)的改變也與Khosla之前的研究相符。盡管不同的研究得出的結(jié)論不盡一致，但硝酸酯類藥物無(wú)疑為一類具有潛力的既便宜又有效的防治骨質(zhì)疏松藥物，對(duì)于新型的NO供體的研究可能會(huì)減少硝酸酯類的不良反應(yīng)，從而更好地用于骨質(zhì)疏松的治療。

6. 維生素K類藥物

維生素K在多種骨代謝通路中均發(fā)揮一定的作用[28]，已有臨床試驗(yàn)證實(shí)用維生素K2與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療1年，患者骨密度無(wú)下降，而未聯(lián)合補(bǔ)充維生素K2的患者骨密度則有顯著的下降。維生素K可刺激成骨細(xì)胞生成，抑制服用激素導(dǎo)致的骨量丟失。Hodges等的研究證實(shí)骨質(zhì)疏松患者補(bǔ)充維生素K2治療6個(gè)月后骨密度顯著增加。其他研究者也證實(shí)補(bǔ)充維生素K2可降低絕經(jīng)后婦女新發(fā)椎體壓縮骨折的概率。對(duì)于維生素K1的研究未發(fā)現(xiàn)骨密度的增加，但證實(shí)可降低骨折發(fā)生率。另一項(xiàng)擴(kuò)大的前瞻性研究探索了飲食中維生素K的攝入與全身骨折發(fā)生率的關(guān)系，受試者按攝入富含維生素K的食物的劑量分組(＜109μg/d組，109～242μg/d組，＞242μg/d組)，劑量最低組(＜109μg/d)髖骨骨折發(fā)生率增加了30%，但是骨折發(fā)生率的降低與維生素K劑量的增加并不呈線性關(guān)系，攝入量為146～183μg/d組髖骨骨折發(fā)生率最低，該研究證實(shí)維生素K用于防治骨折需要攝入特定的劑量。更重要的是，目前推薦的人類維生素K攝入量低于試驗(yàn)中觀察到的降低骨折發(fā)生率的劑量。因此，日常飲食中補(bǔ)充維生素K，尤其是維生素K2，可能對(duì)骨質(zhì)疏松有正性作用，對(duì)于服用華法林的患者則需要更多的臨床研究來(lái)指導(dǎo)治療[28]。

總之，近年來(lái)由于基礎(chǔ)研究的進(jìn)展使得一些促進(jìn)骨合成/抑制骨吸收的新藥物靶點(diǎn)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中很多藥物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)表明可有效增加骨量。而如何進(jìn)一步提高這些藥物的骨組織選擇性，以提高療效及減少毒副作用則成為值得探索的主要問(wèn)題。相信隨著相關(guān)領(lǐng)域研究的深入開(kāi)展，骨質(zhì)疏松的藥物治療一定會(huì)有更大的突破。

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