繼發(fā)性骨質疏松癥治療

北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科 姜艷 孔晶 邢小平

繼發(fā)性骨質疏松癥是指由于某些疾病、藥物或其他原因造成骨量降低，骨骼的微結構發(fā)生改變，易發(fā)生脆性骨折的疾病[1]。常見的繼發(fā)性原因見表1[2,3]，診斷原發(fā)性骨質疏松癥必須先排除繼發(fā)性骨質疏松的可能。尤其是男性以及絕經前女性發(fā)生脆性骨折， 或者脆性骨折發(fā)生于抗骨質疏松治療時，應該警惕繼發(fā)性骨質疏松癥的可能。一些絕經后女性有繼發(fā)性骨質疏松的高危險因素時也應進行相關評價。

這些繼發(fā)性因素通過影響成骨細胞和破骨細胞功能，使骨吸收增加和/或骨形成減低而導致骨質疏松，其中OPG/RANK/RANKL是重要的調節(jié)破骨細胞活性的通路，OPG與RANKL的比值是維持正常骨轉化的關鍵因素，許多激素、生長因子(腫瘤生長因子-β、IGF-1、BMP2)，細胞因子(白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2)，某些藥物也能影響該通路(表2)[4-7]。其他致骨質疏松機制有待進一步研究。

繼發(fā)性骨質疏松常見于男性以及絕經前婦女，據國外文獻報道有接近三分之一的女性骨質疏松患者可找到繼發(fā)性因素，而男性此比例高達50%～80%[8]。由于這些人群通常不進行骨質疏松篩查，加上原發(fā)病的多樣性及少見性，所以給繼發(fā)性骨質疏松的診斷帶來挑戰(zhàn)。如果漏診原發(fā)病，常規(guī)的抗骨質疏松治療效果并不理想。

目前，對于繼發(fā)性骨質疏松的診斷依賴于詳細的病史，包括骨質疏松性骨折危險因素、相關疾病史、藥物使用史、完整的體格檢查，以及輔助檢查。

國外一項對664名絕經后骨質疏松婦女調查[9]，結果顯示僅從病史可以篩選出173/664名(26%)存在繼發(fā)性骨質疏松的危險。進行血常規(guī)、血鈣、血磷、肝功能、肌酐、白蛋白、PTH、25-OHD，24h尿鈣/肌酐值以及TSH后，發(fā)現(xiàn)56/173名(32%)女性有病因明確并可治療的繼發(fā)性骨質疏松。最常見的原發(fā)病為高尿鈣(10%)、吸收障礙(8%)、甲狀旁腺功能亢進(7%)、維生素D缺乏(4%)，以及甲狀腺功能亢進。因此，在診斷原發(fā)性骨質疏松時，必須先排除繼發(fā)性骨質疏松的可能。

雙能X線吸收測定法(DEXA)測骨密度可以初步診斷有無骨質疏松。脊柱X線平片判斷有無脊柱骨折、溶骨性破壞，以及腫瘤性改變。先行初步實驗室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(血鈣、血磷、血鎂)、C反應蛋白、堿性磷酸酶、血糖。用于初步篩選血液系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、慢性炎癥或感染、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、骨髓瘤、Paget病，以及骨軟化癥。然后，根據需要選擇的實驗室檢查，如血沉判斷有無慢性炎癥反應以篩選炎癥性腸病、風濕性疾病，類風濕因子等免疫指標可進一步診斷風濕性疾病，性激素(睪酮、雌激素、卵泡刺激素、黃體生成素)判斷有無性腺功能減低，泌乳素以排除泌乳素瘤，血或尿皮質醇及地塞米松抑制試驗以診斷庫欣綜合征，甲狀旁腺激素(PTH)判斷甲狀旁腺功能亢進，促甲狀腺激素(TSH)判斷有無甲狀腺功能亢進以及甲狀腺素過量替代治療，25羥維生素D判斷體內維生素D水平，24h尿鈣判斷高尿鈣，血/尿蛋白電泳以排除骨髓瘤，必要時還可以進行骨活檢。

繼發(fā)性骨質疏松的治療原則，首先要治療原發(fā)病，其次為抗骨質疏松治療并防止骨折發(fā)生，注重以患者為中心的個體化療法。由于繼發(fā)性因素的多樣性，在這一領域進行的隨機對照試驗很少，所以治療意見多是來源于臨床經驗，循證醫(yī)學證據略顯不足。

在抗骨質疏松的藥物治療上，主要有以下幾種藥物：

1. 維生素D和鈣劑

在除外高鈣血癥等情況后應酌情保證充足的維生素D以及鈣劑攝入。成人鈣劑推薦攝入元素鈣800mg/d，絕經后婦女和老年人1000mg/d[10]。如果飲食中的鈣攝入不足，可選擇藥物補充。維生素D推薦劑量成年人400IU/d，老年人為400～800IU/d。目標為維持正常的鈣平衡和25羥維生素D水平。在腎功能正常情況下，血PTH水平恢復至正常水平，表示維生素D缺乏狀態(tài)被糾正。

2. 雙膦酸鹽

在繼發(fā)性骨質疏松的治療中應用廣泛，可以抑制骨吸收，增加骨密度，在糖皮質激素、男性性腺功能低下引起的骨質疏松治療中能夠減少骨折發(fā)生。除口服雙膦酸鹽以外，一些依從性差、吸收不良或胃腸道耐受性差的患者可以選用靜脈用藥(伊班膦酸鈉、唑來膦酸)。

3. 甲狀旁腺激素

特立帕肽適用于嚴重的糖皮質激素引起的骨質疏松(GIOP)、嚴重男性骨質疏松伴發(fā)骨折的患者，能夠增加骨密度，減少骨折發(fā)生。

4. 鍶鹽、RANKL拮抗劑地諾塞麥、第三代雌激素受體調節(jié)劑、組織蛋白酶K抑制劑

這些藥物逐漸應用于繼發(fā)性骨質疏松癥的治療，尚有待進一步驗證。

下面著重對常見的內分泌疾病、風濕性疾病、胃腸道疾病，以及某些藥物引起的骨質疏松的機制和治療方法作一論述。

糖皮質激素引起的骨質疏松(GIOP)

內分泌腺體分泌過量(如庫欣綜合征)或者外源性應用(如治療風濕性疾病時)超過生理量的糖皮質激素是繼發(fā)性骨質疏松的常見原因[11]。通過抑制Wnt信號通路，抑制成骨細胞生成、促進其凋亡而降低骨形成，通過降低OPG/RANKL比值，促進破骨細胞生成，抑制其凋亡，最終使骨吸收增加、骨形成下降形成骨質疏松[12]。糖皮質激素還能作用于神經內分泌系統(tǒng)，使性激素分泌下降，以及通過減低腸鈣吸收、增加尿鈣排出使血鈣下降繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，促進骨吸收導致骨質疏松。對于肌肉，糖皮質激素可促使肌原纖維中的蛋白水解使肌力下降，增加跌倒風險，最終導致骨折風險增加。在使用糖皮質激素替代治療患者中，持續(xù)使用3～6個月骨折風險增加明顯[13]，每日使用量與骨折風險呈正相關，而停止治療后風險下降[14]。

治療中，保證充足的維生素D和鈣劑的攝入，還要預防跌倒，雙膦酸鹽對GIOP治療效果明顯，口服阿侖膦酸鹽(10mg/d)以及利塞膦酸鹽(5mg/d)能夠增加BMD以及減低脊柱骨折的發(fā)生率[14,15]。在一項12個月的研究中，靜脈用唑來膦酸較口服利塞膦酸鹽對于防止GIOP患者骨量丟失的效果更明顯[16]。由于GIOP較其他骨質疏松患者更易骨折，推薦BMD的T值<-1.5或者有骨質疏松性骨折史的GIOP患者開始使用雙膦酸鹽治療。甲狀旁腺激素能明顯提高GIOP患者的骨密度，減少骨折[17]。

表1 常見的繼發(fā)性骨質疏松的原因

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的骨質疏松

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是指甲狀旁腺增生、腺瘤或腺癌自主性分泌過多的PTH，引起鈣、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病。血中PTH過多，會造成破骨細胞功能增強，骨吸收增加，骨鈣大量釋放入血；同時腸鈣吸收和尿鈣重吸收都增加，引起高鈣血癥，出現(xiàn)骨質疏松，同時可以有骨質軟化的表現(xiàn)。

表2 激素對OPG/RANKL比值的影響

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的骨質疏松的治療目標是提高骨密度以及維持鈣平衡，方式以手術切除增生、腺瘤或腺癌組織為主，術后輔以維生素D和鈣劑促進骨骼修復，術后骨轉換的生化指標和BMD可逐漸恢復正常。沒有手術條件的患者或者術后高血鈣不能緩解的患者，可選擇雌激素替代療法。雷洛昔芬作為選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)，少數患者以每天60mg或者120mg的劑量接受1年治療后，血鈣下降，骨轉換指標下降，但對PTH水平沒有影響[18]。不同的雙膦酸鹽類藥物對于原發(fā)性甲旁亢治療效果不同，口服阿侖膦酸鈉的療效最好，在對包括119名絕經后婦女和24名男性患者的2年研究中發(fā)現(xiàn)腰椎及股骨頸的骨密度得到明顯提高，橈骨骨密度沒有明顯改變。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉能明顯降低血鈣水平，不過沒有長期效果[19]。另外，由于鈣是通過作用于甲狀旁腺細胞上的鈣敏感受體(CaSR)，調節(jié)PTH釋放，擬鈣劑如西那卡塞，能夠與CaSR結合提高其對細胞外鈣的敏感性，抑制PTH釋放。一項持續(xù)1年的治療性研究提示，較之于安慰劑，西那卡塞能明顯降低原發(fā)性甲旁亢患者的血鈣、PTH，但是骨轉換指標和骨密度沒有明顯的改變[20]。

甲狀腺激素相關的骨質疏松

甲狀腺激素對骨骼作用十分重要，兒童時期，分泌缺乏會導致生長延遲，過多分泌則會加速骨生長，骨骺閉合提早，降低終身高。在成人中，三碘甲腺原氨酸(T3)可以調節(jié)骨轉換，對于維持理想骨強度必不可少。目前研究表明，甲狀腺功能亢進會使骨密度下降并增加骨折風險，在包含686名絕經后婦女的研究提TSH<0.1mIU/L的絕經后婦女較TSH正常者骨折風險增加4～5倍[21]。亞臨床甲亢也可能使骨密度下降，但并未增加骨折風險[22]。

T3在骨代謝中的作用機制尚未完全闡述清楚。目前研究表明，T3在生長期主要促進合成代謝，在成人促進分解代謝，均通過破骨細胞及成骨細胞上的甲狀腺激素受體α(TRα)實現(xiàn)，但其機制是直接還是間接通過其他骨代謝因素還有待明確[23]。甲亢所致的骨質疏松，由于高骨轉化率，骨吸收相對骨形成更快，導致的每個骨重塑周期丟失10%的骨量[24]。亞臨床的骨折風險不高，推測TSH能獨立作用于骨骼，但由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用，TSH的變化與甲狀腺素變化相偶聯(lián)，對單獨研究TSH 帶來困難。

在治療甲狀腺激素相關的骨質疏松時，首先，甲亢患者應盡早地治療甲亢，某些分化型甲狀腺癌情況下用甲狀腺素抑制TSH時，原則為用盡量低劑量藥物使TSH達到需要進行甲狀腺素補充治療的高限水平，因為有研究提示TSH抑制到0.1mIU/L以下時，甲狀腺球蛋白濃度不會繼續(xù)下降，而其他不良反應包括骨質疏松的發(fā)生概率卻會上升[25]。其次，骨質疏松治療方面，適當地補充鈣劑也是必要的。雌激素替代療法也能降低甲狀腺素相關性骨質疏松帶來的骨量丟失。雙膦酸鹽的應用前景良好[23]，但需要進一步的臨床試驗驗證。

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)導致的骨質疏松

慢性肝臟疾病，包括PBC和原發(fā)性硬化性膽管炎等，可以引起代謝性骨病，以骨質疏松為主，骨軟化少見。PBC患者中骨質疏松的患病率顯著高于其他慢性肝臟疾病。WHO統(tǒng)計的PBC中骨質疏松的患病率為14.2%～51.1%[26]。不同研究結果的差異可能與研究對象的選擇、肝硬化程度、肝臟疾病的嚴重程度，以及性腺功能水平有關。最近的一項對PBC患者大規(guī)模對照研究提示，PBC患者腰椎的平均Z值為-0.66，并且與基于年齡、膽紅素水平、凝血時間、血清蛋白水平與水腫程度的危險評分是密切相關的[27]。

PBC致骨質疏松機制不明，可能與疾病狀態(tài)下胰島素樣生長因子(IGF-1) 缺乏、高膽紅素血癥、性腺功能低下、過量酒精攝入有關，另外，近年來研究提示低維生素D水平、維生素D受體的基因型、OPG缺乏以及肝移植前后使用免疫抑制劑也起了一定作用[28]。

由于骨質疏松性骨折明顯降低患者的生活質量，增加患者的死亡率，加之骨骼并發(fā)癥可以為PBC的首發(fā)癥狀，所以推薦所有的患者盡早接受骨密度測定，早發(fā)現(xiàn)早治療。但由于已有的研究都是基于絕經后女性的小規(guī)模試驗，而且療效的評價是骨密度的提高而非臨床上骨質疏松性骨折發(fā)生率，因此，結果有待進一步的研究。在治療上，首先，基礎治療必不可少，包括戒煙、戒酒、減少咖啡因攝入，增加負重訓練以提高肌肉與骨骼質量，同時，合理使用類固醇激素。其次，補充維生素D和鈣劑。推薦所有的PBC患者每天補充1000～1200mg的元素鈣，以及至少400～800IU的維生素D，當合并有吸收障礙時需要提高兩者的用量[29]。最后，抗骨吸收治療，雙膦酸鹽中阿侖膦酸鹽較依替膦酸鹽提高PBC患者的骨量更明顯，進一步研究顯示阿侖膦酸鈉每周1次的頻次較每天1次有更好的耐受性[30]。激素替代療法由于激素的不良反應而作為二線選擇，在PBC患者中研究也較少，療效不明確。睪酮可用于伴有性腺功能低下的男性患者。除此之外，鍶鹽、甲狀旁腺激素的應用有待研究。

風濕性疾病引起的骨質疏松

風濕性疾病是引起繼發(fā)性骨質疏松的重要原因，由于疾病引起的全身和局部炎癥反應，慢性炎癥導致骨量丟失已得到證實，炎性因子、生長因子引起骨質疏松的機制也被廣泛研究。他們能引起破骨細胞分化，激活RANK/RANKL通路，引起破骨細胞介導的骨量丟失[30]，動物實驗中發(fā)現(xiàn)缺乏RANKL或者破骨細胞者[3]不會引起侵蝕性關節(jié)炎也證實了這一機制。使用糖皮質激素治療也是造成骨質疏松的原因。另外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡對光敏感使光照減少，造成皮膚合成維生素D缺乏；類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎致局部關節(jié)疼痛、活動受限等等也促進了骨質疏松的發(fā)生[31]。

風濕性疾病引起的骨質疏松有以下治療原則：首先，對原發(fā)病治療以減輕炎癥反應，合理使用糖皮質激素。其次，對于全身/局部骨質疏松，抑制骨吸收治療雙膦酸鹽類的應用療效有待進一步的研究。最后，所有的患者應該補充維生素D和鈣劑，同時輔以運動治療。

其他藥物引起的骨質疏松

除了糖皮質激素外，抗癲癇藥也能引起骨質疏松和骨軟化癥，機制為引起肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)介導藥物氧化反應和加強類固醇激素在肝臟的轉換，血25羥維生素D水平下降。使用抗癲癇藥物的患者要鼓勵適當的運動鍛煉，保證良好營養(yǎng)、注意藥物對礦鹽和骨的影響，檢測骨代謝指標，需要時補充維生素D和鈣劑，由于藥物引起的維生素D代謝加快，其劑量應高于正常應用劑量。

隨著乳腺癌和前列腺癌的高發(fā)，對這些腫瘤的抗性腺激素內分泌治療所引起的骨質疏松引起了重視，加上這類腫瘤本身好發(fā)的老年人群就是骨質疏松的危險人群。最近的研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者進行雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)較于未進行ADT治療的患者骨吸收增加、骨密度下降、骨折危險性增加。一些研究[32,33]表明在老年未發(fā)生骨轉移的前列腺癌男性患者，在使用后的6～12月BMD快速下降3%～7%，同時，發(fā)生骨折的危險性也較未使用者上升(19.6% vs 12.6%，P＜0.001)，而且與治療持續(xù)時間相關[34]。乳腺癌患者應用芳香化酶抑制劑以及來曲唑、阿納托唑、依西美坦這類芳香化酶抑制劑后，較之未使用此類藥物的病例對照組，骨吸收指標上升，發(fā)生骨折危險性增加[35]。鑒于此，使用以上幾類藥物時，需要監(jiān)測BMD以及相關的骨代謝實驗室指標，補充足量的維生素D和鈣劑。在一些小規(guī)模的實驗中，有研究者將雌激素以及SERM應用于前列腺癌患者中取得保護骨量的效果，但對于其安全性和療效有待證實[36]。雙膦酸鹽已被廣泛用于乳腺癌骨轉移的治療中，有研究表明，氯膦酸鹽和唑來膦酸鹽對于維持接受化療或者芳香化酶抑制劑乳腺癌患者的BMD有作用[37,38]，但其對于骨折風險的改變有待進一步研究。

其他可引起骨質疏松類藥物有肝素、環(huán)孢A、氨甲喋呤等化療類藥物、酪氨酸激酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、質子泵抑制劑、脂肪酶抑制劑、抗逆轉錄病毒類藥物等。應用時應權衡利弊，出現(xiàn)骨質疏松時可考慮換用其他藥物，如用其他糖尿病藥物替代噻唑烷二酮類藥物。

結 論

發(fā)生于男性或者絕經前女性的脆性骨折， BMD極低，骨折發(fā)生于抗骨質疏松治療時應該警惕繼發(fā)性骨質疏松的可能。應進行髖部和腰椎的BMD測定，有新發(fā)脊柱骨折的應另拍攝胸腰椎正側位片。詳細的病史以及體格檢查結合初步實驗室檢查能夠篩選病因，然后進一步進行針對性的實驗室檢查以確診。治療方面，原發(fā)病的治療是核心，然后在除外高鈣血癥等情況后應酌情保證充足的維生素D以及鈣劑攝入，使血PTH、25羥維生素D維持在正常水平。口服雙膦酸鹽能夠抑制骨吸收，防止骨量丟失。一些依從性差、吸收不良或胃腸道耐受性差的患者可以選用靜脈用藥(伊班膦酸鈉、唑來膦酸)。特立帕肽適用于嚴重的GIOP、嚴重男性骨質疏松伴發(fā)骨折的患者。新的治療方法正在探索中，包括RANKL抑制劑地諾塞麥(denosumab)、第三代雌激素受體調節(jié)劑、組織蛋白酶K抑制劑。

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