瘦素、膽囊收縮素水平與非酒精性脂肪性肝病合并膽囊結(jié)石的關(guān)系

舒祖功 梁 堅(jiān)(中國(guó)人民解放軍海軍92094部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，廣東 湛江 524009)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種無(wú)過(guò)量飲酒史，以肝細(xì)胞變性和脂肪貯積為特點(diǎn)的臨床病理綜合征。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，NAFLD的患病率正逐漸增加，成為發(fā)達(dá)地區(qū)常見的肝病之一。而NAFLD合并膽石癥、糖尿病等疾病時(shí)，進(jìn)展為肝硬化或肝衰竭的機(jī)會(huì)顯著增加，同時(shí)增加患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，明顯影響NAFLD的預(yù)后。本文觀察NAFLD合并膽囊結(jié)石患者外周血瘦素、膽囊收縮素(CCK)及高密度脂蛋白(HDL)水平的變化，探討NAFLD合并膽囊結(jié)石的原因，為該病的臨床防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年1月至2010年12月本院門診診斷為NAFLD的患者106例，男62例，女44例，平均年齡57.3歲，均符合2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕;其中合并膽囊結(jié)石48例(甲組)，男28例，女20例，平均年齡58.6歲;無(wú)合并膽囊結(jié)石(乙組)58例，男34例，女24例，平均年齡54.0歲。另納入單純膽囊結(jié)石患者66例(C組)，男37例，女29例，平均年齡50.4歲。膽囊結(jié)石診斷以B超或CT影像診斷為依據(jù)。三組病人均剔除合并急性胰腺炎、糖尿病、心肺腎等疾病及資料不全者。選擇同期體檢的50例健康者作為對(duì)照組(D組)，男32例，女18例，平均年齡51.8歲。各組檢測(cè)對(duì)象的年齡、性別、身高、體重等資料均具有可比性。

1.2 研究方法 受檢者空腹采集肘靜脈血待測(cè)。瘦素測(cè)定:空腹采集的靜脈血2 ml靜置30 min后離心取上清液，置-20℃保存待測(cè)，采用北京北方生物制品技術(shù)研究所的放免試劑盒。CCK測(cè)定:空腹采集的靜脈血2 ml注入盛有30 μl/5 ml(含150 IU以上)抑肽酶預(yù)冷的肝素抗凝管中，搖勻，4℃3 500 r/min離心15 min，提取血漿，分裝，置-20℃保存待測(cè)，以放射免疫法測(cè)定CCK含量，試劑盒購(gòu)自北京華英生物研究所。HDL測(cè)定:應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(日本Olympus-2700)測(cè)定血清HDL含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果用s表示，多組數(shù)據(jù)之間的兩兩比較用方差分析，相關(guān)性用Pearson分析。

2 結(jié)果

2.1 各組瘦素、CCK和HDL水平比較 甲組的瘦素、CCK水平高于乙組、丙組和丁組，HDL水平低于其他三組，均有顯著性差異;乙組、丙組的血清瘦素、CCK水平高于丁組，HDL水平低于丁組，有顯著性差異;乙組和丙組間各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果無(wú)顯著性差異。見表1。

表1 各組患者血清瘦素、CCK、HDL水平比較(s)

表1 各組患者血清瘦素、CCK、HDL水平比較(s)

與丁組比較:1)P＜0.01，2)P＜0.05;與乙組、丙組比較:3)P＜0.01

組別 n 瘦素(μg/L)CCK(pmol/L)HDL(mmol/L)甲組 48 6.77±3.861)3) 5.03±2.341)3) 0.71±0.281)3)乙組 58 5.34±3.011) 4.17±1.631) 0.96±0.321)丙組 60 4.85±2.132) 3.85±1.421) 1.02±0.471)丁組50 3.42±1.46 2.20±0.93 1.30±0.58

2.2 瘦素與CCK、HDL相關(guān)性分析 瘦素水平與CCK呈正相關(guān)(r=0.431，P＜0.01，與 HDL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.358，P ＜0.01)。

3 討論

相關(guān)研究提示，NAFLD患者膽囊結(jié)石發(fā)病率明顯高于健康人群〔2，3〕，且膽結(jié)石的發(fā)生率與脂肪肝病情輕重呈正比〔3〕。脂肪肝與膽結(jié)石都屬代謝性疾病范疇，但二者之間的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其中NAFLD體內(nèi)瘦素水平、脂類代謝異常及膽囊收縮排空功能異?？赡苁悄懩医Y(jié)石形成的重要因素。

瘦素是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌和能量代謝的重要的脂肪源性肽類激素。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究已表明，瘦素與肝臟疾病關(guān)系密切，NAFLD、肝硬化、慢性丙型病毒性肝炎、肝細(xì)胞癌等患者血清瘦素水平均升高〔4，5〕。雷正明等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石患者瘦素水平明顯升高。本研究顯示，NAFLD患者及單純膽囊結(jié)石患者瘦素水平亦明顯高于正常對(duì)照組，且以NAFLD伴膽囊結(jié)石組的升高最明顯，提示NAFLD患者膽囊結(jié)石的發(fā)生率較高與高瘦素水平有密切關(guān)系。Hyogo等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)瘦素通過(guò)清除脂肪組織中過(guò)量膽固醇、增加膽固醇排泄，導(dǎo)致膽汁膽固醇過(guò)飽和而促進(jìn)膽囊結(jié)石形成。而HDL是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的重要載體，是膽汁膽固醇的主要脂蛋白來(lái)源，肝臟通過(guò)受體的介導(dǎo)作用攝取HDL中包含的膽固醇/膽固醇脂。新近發(fā)現(xiàn)一種肝臟選擇性攝取HDL的受體-清道夫受體B族I型(SR-BI)，瘦素可增高該受體的活性。瘦素可使小鼠肝臟內(nèi)SR-BI的mRNA和蛋白表達(dá)水平升高，增加由SR-BI介導(dǎo)的膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使HDL降低，膽道膽固醇分泌增多〔8〕。本研究結(jié)果顯示，甲、乙、丙三組HDL水平均明顯低于正常對(duì)照組，以NAFLD伴膽囊結(jié)石組降低最明顯，相關(guān)分析還顯示瘦素與HDL呈負(fù)相關(guān)。因此認(rèn)為，瘦素通過(guò)增加膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)在膽囊結(jié)石中發(fā)揮作用，HDL降低與瘦素的作用有關(guān)。而HDL是在肝臟合成的，NAFLD患者本身HDL水平已降低〔5〕，最終導(dǎo)致NAFLD伴膽囊結(jié)石患者具有更明顯的高瘦素水平和低HDL水平。血清低HDL水平可能是膽道膽固醇分泌增高進(jìn)而促進(jìn)結(jié)石形成的重要信號(hào)。血清瘦素水平升高和HDL水平降低可能成為NAFLD膽囊結(jié)石的特征性表現(xiàn)和預(yù)示因子。

CCK是由十二指腸和空腸黏膜Ⅰ細(xì)胞釋放的一種具有多種功能的肽類激素，與短期攝食行為有關(guān)。CCK與脂肪肝的直接關(guān)系未見明確報(bào)道。Miyasaka等〔9〕發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石的小鼠膽囊收縮素A受體(CCK-AR)基因表達(dá)明顯下降，去除CCK-AR基因的小鼠膽囊結(jié)石發(fā)生率明顯上升。CCK-R減少和對(duì)CCK敏感性降低導(dǎo)致膽囊收縮功能降低，以至CCK釋放的負(fù)反饋減弱及十二指腸代償性增加CCK的合成、分泌，最終血漿CCK水平升高。徐克等〔10〕認(rèn)為，膽囊結(jié)石患者血漿CCK是一個(gè)比較穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，通過(guò)檢測(cè)血漿CCK水平，可間接反映膽囊壁CCK受體活性，進(jìn)而說(shuō)明病變膽囊的收縮能力。本研究結(jié)果顯示，脂肪肝伴膽囊結(jié)石患者CCK水平明顯升高，且明顯高于脂肪肝無(wú)合并膽囊結(jié)石組及單純膽囊結(jié)石組，間接提示脂肪肝患者較正常人群更易出現(xiàn)CCK水平異常及膽囊動(dòng)力障礙，合并膽囊結(jié)石的概率更高。相關(guān)分析顯示，瘦素水平與CCK水平呈正相關(guān)，提示脂肪肝伴膽囊結(jié)石患者血漿CCK升高與血清瘦素水平升高有關(guān)。Kanoski等〔11〕的研究也提示在CCK的STC-1細(xì)胞的胞質(zhì)及胞膜上廣泛分布有瘦素長(zhǎng)受體(ob-Rb)，且瘦素與CCK之間有正反饋調(diào)節(jié)通路?？梢姡迨菟嘏cCCK在脂肪肝合并膽囊結(jié)石的形成中可能存在協(xié)同作用。

脂肪肝合并膽囊結(jié)石發(fā)病機(jī)制的影響因素是多方面的，與瘦素、CCK、HDL水平的變化有密切關(guān)系，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究，這對(duì)預(yù)防脂肪肝的發(fā)生，減少合并膽囊結(jié)石等相關(guān)疾病的發(fā)生率具有重要意義。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)脂肪肝和精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)(草)〔J〕.中華肝臟病雜志，2003;11(2):71.

2 賈 燕，徐燦霞，王 芳，等.非酒精性脂肪肝患者210例臨床分析〔J〕.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009;34(9):910-3.

3 李照喜，付巧梅.超聲檢查對(duì)脂肪肝與膽囊結(jié)石關(guān)系的分析〔J〕.中華現(xiàn)代影像學(xué)雜志，2008;5(5):429-30.

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5 李異玲，楊 森，傅寶玉.非酒精性脂肪性肝病患者血清瘦素水平變化及相關(guān)因素分析〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010;13(8):895-7.

6 雷正明，曾道炳，陳 躍，等.瘦素、膽囊收縮素、血脂與膽石類型關(guān)系探討〔J〕.中華肝膽外科雜志，2007;13(4):220-3.

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8 Lundasen T，Liao W，Angelin B，et al.Leptin induce the hepatic high density lipoprotein receptor scavenger receptor B type I(SR-BI)but not cholesterol 7alpha-hydroxylase(Cyp7al)in leptin-deficient(ob/ob)mice〔J〕.J Biol Chem，2003;278:43224-8.

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