非病毒性肝病診療指南更新以及新藥研發(fā)進(jìn)展

賈繼東 王倩怡

近年來(lái)，隨著生化、免疫及影像技術(shù)的不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)非病毒性肝臟疾病的研究也不斷深入，在發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面均取得了一定的進(jìn)展。

一、遺傳與代謝性肝病

(一)遺傳性血色病臨床診治出新規(guī)

遺傳性血色病(HH)是白種人常見的遺傳病，由于鐵代謝相關(guān)基因突變導(dǎo)致體內(nèi)鐵過(guò)量沉積，造成多組織器官損害和結(jié)構(gòu)破壞，最終可導(dǎo)致肝硬化、心肌病、糖尿病、皮膚色素沉著、性功能障礙等。近期美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)表了2011年版非病毒性肝病診療指南，對(duì)血色病的診斷、治療和預(yù)防進(jìn)行了詳盡的描述。

1．篩查:非病毒性肝病診療指南推薦對(duì)血色素沉著癥(HFE)相關(guān)性遺傳性血色病患者的一級(jí)親屬進(jìn)行鐵代謝檢測(cè)及HFE基因突變分析，以發(fā)現(xiàn)早期病例，及時(shí)給予治療，預(yù)防并發(fā)癥。不推薦對(duì)普通風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行HH篩查。

2．診斷:轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS)和血清鐵蛋白是診斷血色病的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，兩者需同時(shí)檢測(cè)，如果任一指標(biāo)存在異常(TS＞45%或鐵蛋白高于正常水平上限)，則應(yīng)進(jìn)一步行HFE基因突變分析。HFE突變分析的出現(xiàn)意味著肝活檢已不再是診斷血色病的必須手段，而更主要用于對(duì)肝纖維化或肝硬化程度的評(píng)價(jià)。因多項(xiàng)研究表明，鐵蛋白水平是C282Y純合子患者是否出現(xiàn)肝纖維化的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，故指南推薦鐵蛋白＞1000μg/L或轉(zhuǎn)氨酶水平升高的C282Y純合子/復(fù)合雜合子患者接受肝活檢以評(píng)價(jià)肝病程度。對(duì)于有鐵負(fù)荷過(guò)重表現(xiàn)的非C282Y純合子/復(fù)合雜合子患者，推薦通過(guò)肝活檢進(jìn)行診斷和判斷預(yù)后。

3．治療:指南推薦血色病和鐵過(guò)度沉積的患者應(yīng)每周進(jìn)行靜脈放血治療(只要能耐受)，直至鐵蛋白降至50～100μg/L。對(duì)于鐵蛋白水平升高(但 ＜1000μg/L)、無(wú)明顯肝病表現(xiàn)的C282Y純合子患者是否應(yīng)治療的證據(jù)有限。鑒于考慮到放血治療簡(jiǎn)便易行且安全性高，該指南推薦給予上述患者治療而無(wú)需肝活檢。對(duì)于鐵過(guò)度沉積引起終末期器官損害者、非HFE鐵過(guò)度沉積者也推薦給予靜脈放血治療。放血治療期間應(yīng)避免補(bǔ)充維生素C和鐵劑，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)鐵蛋白水平，使其維持在50～100μg/L。對(duì)于紅細(xì)胞生成障礙綜合征或慢性溶血性貧血引起的繼發(fā)性鐵沉積者，建議應(yīng)用鐵螯合劑治療。

(二)非酒精性脂肪性肝炎臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有章可循

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的肝損害因素，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關(guān)肝纖維化、肝硬化。近年來(lái)有關(guān)NASH的診斷、藥物療效評(píng)價(jià)等的臨床試驗(yàn)日益增多，而對(duì)于研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)及治療終點(diǎn)指標(biāo)等問(wèn)題一直缺少統(tǒng)一的規(guī)范。因此AASLD組織的NASH研究領(lǐng)域關(guān)鍵問(wèn)題研討會(huì)就關(guān)鍵終點(diǎn)指標(biāo)和具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題達(dá)成了共識(shí)，包括試驗(yàn)納入NAFLD/NASH病例的定義、疾病活動(dòng)度及分期的評(píng)定方法、不同類型患者的研究終點(diǎn)、試驗(yàn)過(guò)程中混雜因素的處理、無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)及有關(guān)安全性的研究終點(diǎn)等，從而為研究人員和質(zhì)控人員提供了指導(dǎo)性建議，使NASH相關(guān)研究試驗(yàn)有章可循。

二、自身免疫性肝病

(一)自身免疫性肝炎:新指南強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期用藥、合理選藥

自身免疫性肝炎(AIH)是一種以不同程度血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ－球蛋白血癥、血清自身抗體陽(yáng)性為臨床特征，以匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)和界面性肝炎為組織學(xué)特征的肝臟疾病。該病多見于女性，病因尚不清楚，既往診斷主要沿用國(guó)際自身免疫性肝炎工作組(IAIHG)于1993年提出、1999年修訂的AIH描述性診斷和評(píng)分系統(tǒng)。2008年，該組織又提出了AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)。新近的一項(xiàng)研究表明，簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)在我國(guó)AIH患者中也具有良好的敏感性和特異性。

AASLD于2002年發(fā)表并于2010年更新了AIH的診斷和治療指南。在此基礎(chǔ)上，2011年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(BSG)也發(fā)表了關(guān)于AIH的診治指南。2011年BSG指南建議:①中重度AIH、年輕患者、存在臨床癥狀、已進(jìn)展至肝硬化、肝組織學(xué)顯示輕度活動(dòng)的AIH患者，均應(yīng)行免疫抑制治療;②該指南同樣將潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤作為AIH的一線治療，其中潑尼松龍初始劑量仍為30mg/d(4周內(nèi)逐漸減至10mg/d)，而硫唑嘌呤的初始劑量為1mg/(kg·d)，與AASLD指南不同。若患者可耐受，應(yīng)持續(xù)至少2年并且在血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常后繼續(xù)治療至少1年。非肝硬化患者若無(wú)法耐受潑尼松龍，可換用布地奈德;無(wú)法耐受硫唑嘌呤者，推薦單用潑尼松龍或潑尼松龍+嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療。對(duì)于治療無(wú)應(yīng)答或療效不佳者，可考慮提高激素劑量+硫唑嘌呤2mg/(kg·d)聯(lián)合治療，或者換用他克莫司;③該指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期用藥，并對(duì)妊娠、肝移植、重疊綜合征等特殊情況給出相應(yīng)的建議。

(二)原發(fā)性膽汁性肝硬化:熊去氧膽酸仍為唯

一有效藥物

目前，熊去氧膽酸(UDCA)仍是被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)的唯一有效藥物。AASLD指南和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)指南關(guān)于長(zhǎng)期口服UDCA治療PBC的推薦劑量均為13～15mg/(kg·d)。

既往多項(xiàng)研究表明UDCA可改善PBC患者的生化、免疫指標(biāo)［包括降低血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶(ALP)、膽紅素及免疫球蛋白(IgM)］，但對(duì)于能否延緩組織學(xué)進(jìn)展、降低病死率及肝移植率尚存爭(zhēng)議。最近荷蘭的一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究提供了應(yīng)用UDCA治療的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，225例治療前血清膽紅素和白蛋白水平均正常的PBC患者接受UDCA［13 ～15mg/(kg·d)］治療 1．1 ～ 17．3 年，結(jié)果在治療的1～3年內(nèi)生化指標(biāo)明顯改善，且生化應(yīng)答一直持續(xù)到治療后15年。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血清膽紅素水平逐漸升高、白蛋白水平逐漸下降，但波動(dòng)范圍較小，平均值仍在正常范圍內(nèi)。

對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，有研究顯示貝特類藥物單獨(dú)或與UDCA聯(lián)合應(yīng)用可改善肝臟酶學(xué)指標(biāo)。最近一項(xiàng)來(lái)自日本的前瞻性研究表明，37例接受UDCA治療的PBC患者中，有41% 應(yīng)答不佳;加用苯扎貝特治療12個(gè)月后，80%的患者血清ALP、IgM水平恢復(fù)正常。這提示UDCA聯(lián)合苯扎貝特可能是UDCA生化應(yīng)答欠佳患者的有效治療手段，但需更多大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究加以證實(shí)。

(三)原發(fā)性硬化性膽管炎:NorUDCA或有望取代熊去氧膽酸

目前尚無(wú)治療原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的有效藥物。大劑量UDCA是過(guò)去用來(lái)治療PSC的常用藥物，但近年來(lái)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果對(duì)其應(yīng)用提出質(zhì)疑。最近的薈萃分析表明UDCA對(duì)于PSC的死亡率、組織學(xué)進(jìn)展率及膽管癌發(fā)生率均無(wú)改善。24－norursodeoxycholicacid(NorUDCA)是 UDCA的疏水性C－23同源物，兩者分子結(jié)構(gòu)、生理特性及作用機(jī)制均不同。

最近研究表明NorUDCA治療MDR2(－/－)小鼠(PSC動(dòng)物模型)可減輕膽管周圍纖維化、降低羥脯氨酸含量、抑制肝細(xì)胞/膽管細(xì)胞增殖，并可改善膽汁淤積的生化學(xué)指標(biāo)。此外NorUDCA應(yīng)用于脂肪性肝炎小鼠模型，尚可通過(guò)下調(diào)腫瘤壞死因子、白介素－12、干擾素－γ等炎癥因子水平發(fā)揮抗炎作用。因此，NorUDCA或許能夠成為UDCA的有效替代藥物，但尚需大規(guī)模前瞻性臨床研究。