一例蒽環(huán)類藥物心臟毒性的用藥分析

徐巍，劉曉琳，蘇樂群*，李宏建

1.山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250014 2.山東省千佛山醫(yī)院腫瘤科，山東 濟(jì)南 250014）

蒽環(huán)類藥物是臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，目前主要用于白血病、乳腺癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療，具有抗瘤譜廣、臨床療效高等特點(diǎn)。然而，其劑量限制性不可逆心臟毒性，從輕度心律失常至致死性心肌缺血或梗死，極大的限制了其臨床應(yīng)用。本文就一例惡性淋巴瘤患者使用蒽環(huán)類藥物化療中出現(xiàn)的心臟毒性展開分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男，39歲，因“右側(cè)睪丸淋巴瘤切除術(shù)后近2年，發(fā)現(xiàn)皮膚暗紅斑6月”入院?；颊哂?年余前在腰硬聯(lián)合麻醉下行右側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后病理：右側(cè)睪丸、附睪及睪丸旁組織外周T細(xì)胞性淋巴瘤。術(shù)后給予CHOP-E（環(huán)磷酰胺1.4g d1+表柔比星70mg d1，80mg d2+長(zhǎng)春新堿3mg d1+潑尼松100mg d1-5+足葉乙甙0.1g d1-3）雙周方案化療2周期。

患者既往體健，自幼有乙肝病毒表面抗原攜帶史，未行治療。有“青霉素、磺胺藥、破傷風(fēng)”藥物過敏史。體格檢查無異常。頸部B超示雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大（右側(cè)較大者11×5mm，左側(cè)較大者14×5mm）。診斷為⑴右側(cè)睪丸淋巴瘤術(shù)后（NK/周圍T細(xì)胞性 Ⅲ期A）；⑵乙肝病毒攜帶者

2 治療經(jīng)過

入院后，給予CHOP-E（環(huán)磷酰胺1400mg d1+表柔比星70mg d1，80mg d2+長(zhǎng)春新堿3mg d1+潑尼松100mg d1-5+足葉乙甙0.1g d1-3）方案化療，患者在化療過程中出現(xiàn)心悸、胸悶、氣短等臨床表現(xiàn)。急查心電圖示QRS波群持續(xù)性低電壓，收縮間期延長(zhǎng)?；?yàn)心肌酶，肌酸激酶：217U/L↑、CK-MB同工酶：36U/L↑、羥丁酸脫氫酶：286U/L↑?？紤]患者使用表柔比星后出現(xiàn)心肌損害，立即停藥，給予果糖二磷酸鈉注射液營(yíng)養(yǎng)心肌。期間定期查心電圖及化驗(yàn)心肌酶。2周后好轉(zhuǎn)，心悸、胸悶、氣短等癥狀消失，心電圖及心肌酶恢復(fù)正常。

3 分析討論

3.1 心臟毒性反應(yīng)分析 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物引起的心臟毒性主要表現(xiàn)為三種情況：急性或亞急性心臟毒性，慢性心臟毒性及遲發(fā)性心臟毒性。

慢性心臟毒性臨床較為常見，多出現(xiàn)在治療一年內(nèi)。表現(xiàn)為充血性心力衰竭和（或）心肌病，多為不可逆改變，臨床發(fā)病隱匿，病死率高達(dá)30％~60％。其發(fā)生與蒽環(huán)類藥物的累積劑量密切相關(guān)。美國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究表明，當(dāng)表柔比星累積劑量達(dá)550mg/m2時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生率＞26％。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，更低的累積劑量也會(huì)導(dǎo)致心肌病理性損害[1]。遲發(fā)性心臟毒性發(fā)生于化療結(jié)束一年以后，主要包括隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭以及心律失常。該患者在化療過程中出現(xiàn)心悸、胸悶、氣短，心電圖示QRS波群持續(xù)性低電壓，收縮間期延長(zhǎng)。化驗(yàn)心肌酶，肌酸激酶：217U/L↑、CK-MB同工酶：36U/L↑、羥丁酸脫氫酶：286U/L↑。結(jié)合患者病歷特征及用藥情況分析應(yīng)屬于表柔比星引起的急性心臟毒性。

3.2 蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)病機(jī)制 蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①鈣超載，蒽環(huán)類藥物激活肌漿網(wǎng)上的Ca2+通道，使肌漿網(wǎng)釋放到胞漿的Ca2+增加，快速增加的細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度使心電活動(dòng)發(fā)生改變從而導(dǎo)致各種心律失常；②氧化應(yīng)激產(chǎn)物的形成，自由基和超氧化物的形成以及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，引起組織損傷[2]；③鐵離子代謝紊亂，有研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)節(jié)蛋白—鐵效應(yīng)元件結(jié)合的改變，也可能是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的重要機(jī)制[3]；④自由基的作用，蒽環(huán)類藥物與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，使得心肌組織易受到損害。蒽環(huán)類藥物增加了自由基的形成，導(dǎo)致心臟內(nèi)多種亞細(xì)胞變化，包括心肌細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)完整性的喪失，同時(shí)它還降低了負(fù)責(zé)抵抗自由基毒性水平的抗氧化劑的濃度[4]。

3.3 防治及建議 盡管臨床化療過程中蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性發(fā)生率較低，但考慮到心臟毒性可能的嚴(yán)重后果，在患者用藥過程中，應(yīng)時(shí)刻關(guān)注心臟毒性發(fā)生的可能性，盡量避免其發(fā)生。

首先，充分認(rèn)識(shí)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的危險(xiǎn)因素：①藥物的累積劑量，多柔比星的累積劑量達(dá)550mg/m2，表柔比星累積劑量達(dá)800mg/m2時(shí)發(fā)生心力衰竭的可能性顯著增加；②年齡，老年患者（年齡＞65歲）充血性心力衰竭事件的發(fā)生較年輕人（年齡≤65歲）更多；③性別，女性患者心臟毒性的發(fā)生率更高；④遺傳背景，蒽環(huán)類藥物引起的心肌毒性存在著個(gè)體差異；⑤既往病史，既往有高血壓、心臟疾患、肝臟病等或曾接受過縱隔放療的患者在給予蒽環(huán)類藥物治療后更易出現(xiàn)心臟毒性。

其次，在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的過程中，密切監(jiān)測(cè)患者心功能以預(yù)防心臟毒性發(fā)生：①在治療前對(duì)患者心臟的基本情況進(jìn)行評(píng)估，以排除存在禁忌證的患者；②在治療過程中進(jìn)行評(píng)價(jià)，以決定何時(shí)終止治療；③治療結(jié)束后進(jìn)行隨訪，以及早發(fā)現(xiàn)隱匿進(jìn)展的心臟損害。

3.4 用藥監(jiān)測(cè)及用藥教育 ①患者接受蒽環(huán)類藥物化療前應(yīng)先了解患者既往用藥情況，如既往用過蒽環(huán)類藥物，應(yīng)嚴(yán)格限制累積劑量，這是預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的第一道屏障。多柔比星的累積劑量應(yīng)限制在550mg/m2以內(nèi)，表柔比星的累積劑量應(yīng)小于800mg/m2；②向患者講明其潛在的心肌毒性作用及可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，如心慌、氣短、胸悶、心律失常等，且心肌酶檢測(cè)及心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查應(yīng)為治療前后的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目；③應(yīng)用心肌保護(hù)劑，右丙亞胺為雙內(nèi)酰亞胺類化合物，是一種強(qiáng)力的細(xì)胞內(nèi)交聯(lián)劑，能絡(luò)合與蒽環(huán)類藥物結(jié)合的鐵，去除蒽環(huán)—鐵鰲合物中的三價(jià)鐵離子，減輕脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生的心臟毒性[5]；促紅細(xì)胞生成素也被多項(xiàng)研究證實(shí)對(duì)缺血性心臟損傷具有保護(hù)作用[6]；另外，中藥及其復(fù)方制劑對(duì)蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性具有心臟保護(hù)作用，例如黃芪、五味子素、參麥注射液等。

4 總結(jié)

該患者有蒽環(huán)類藥物心臟毒性的危險(xiǎn)因素：既往蒽環(huán)類用藥史，乙型肝炎病毒攜帶等。在使用表柔比星后，出現(xiàn)心悸、胸悶、氣短等心臟毒性癥狀；心電圖QRS波群持續(xù)性低電壓，收縮間期延長(zhǎng)。肌酸激酶、CK-MB同工酶、羥丁酸脫氫酶遠(yuǎn)高于正常值，考慮為藥源性心肌損害。停用表柔比星兩周后，癥狀消失，心電圖及心肌酶各項(xiàng)恢復(fù)正常。這種情況下，考慮心臟毒性可能與其所用蒽環(huán)類藥物相關(guān)。下一周期化療前應(yīng)充分評(píng)估患者心臟功能及合并用藥的影響，并在化療前對(duì)患者進(jìn)行用藥教育、實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，避免再次發(fā)生心臟毒性。

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