口服地高辛的藥代動力學(xué)影響因素的研究進(jìn)展

卜一珊，徐彥貴

天津市第一中心醫(yī)院藥劑科 天津 300192

地高辛是臨床上治療充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的藥物，且是經(jīng)過安慰劑對照試驗評估和被美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于慢性心力衰竭治療的洋地黃類制劑中唯一的藥物[1]。由于其安全范圍窄，個體差異大，用藥干擾因素影響較大，目前在臨床應(yīng)用過程中常對其血清濃度（Serum digoxin concentration，SDC）進(jìn)行檢測。本文將臨床常見的患者因素、疾病因素及合用藥物因素等方面對SDC的影響做一綜述。

1 患者因素

1.1 年齡

年齡是影響SDC的因素之一，隨著年齡增高，患者體內(nèi)的SDC也相應(yīng)的升高。劉煜[2]等比較了＜60歲和≥60歲組地高辛的血藥濃度（給藥劑量0.25mg/d），二組的測定結(jié)果分別為1.16±0.61ng/mL和1.59±0.89ng/mL。

1.1.1新生兒 新生兒對地高辛敏感性不定，早產(chǎn)兒及未成熟兒對地高辛敏感，應(yīng)注意調(diào)整劑量[3]。

1.1.2兒童 林紅[4]應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫法觀察161例口服地高辛的先天性心功能不全患兒血藥濃度。在規(guī)定有效血藥濃度范圍內(nèi)（0.8～2.0ng/mL）79例，占49.1％；小于0.8ng/mL 74例，占46.0％；大于2.0ng/mL 8例，占4.97％；中毒表現(xiàn)2例，占1.24％。血藥濃度小于0.8ng/mL的74例中有16例心功能得到改善，占21.6％；有效血藥濃度范圍（0.8～2.0ng/mL）內(nèi)的大多數(shù)患兒病情得到改善；而血藥濃度大于2.0ng/mL的8例患兒有2例出現(xiàn)中毒表現(xiàn)。通過實踐可知，使用地高辛治療的患兒往往病情復(fù)雜多變，個體差異較大。不同的心臟原發(fā)病、心衰的嚴(yán)重程度及發(fā)病急緩、機體狀態(tài)、肝腎功能等都影響地高辛的藥代動力學(xué)及機體對藥物的反應(yīng)。

1.1.3老年人 年齡和血清地高辛濃度之間的關(guān)系應(yīng)用一元線性相關(guān)分析。結(jié)果相關(guān)系數(shù)r=0.087，雙側(cè)Pearson檢驗P=0.010。年齡和血清地高辛濃度相關(guān)[5]。老年患者由于器官多發(fā)生退行性改變，肝、腎清除率低下，骨骼肌細(xì)胞減少，致地高辛半衰期延長，表觀分布容積降低，引起SDC上升，加大了地高辛中毒的危險性[3]。老年患者的年齡越高，尤其是大于60歲，應(yīng)用同劑量的地高辛，SDC比小于60歲的患者要高。

1.2 性別 經(jīng)研究表明，女性患者的SDC高于男性患者，更容易引起地高辛中毒。Rathore[6]等的研究結(jié)果也表明，女性患者心衰控制效果低于男性，因服用地高辛而導(dǎo)致的病死率高于男性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014）。臨床使用藥物時，對于老年女性患者應(yīng)用地高辛更應(yīng)謹(jǐn)慎，宜從小劑量開始，多注意患者臨床反應(yīng)，必要時及時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測[5]。

2 疾病

2.1 CHF 黃熙[7]等將CHF血瘀證患者按血瘀程度及心功能狀況分為兩組，第1組34例，血瘀較輕，心功能為Ⅰ-Ⅱ級，第2組38例，血瘀較重，心功能為Ⅲ-Ⅳ級，兩組患者均口服地高辛片0.125～0.385mg/d，用熒光偏振酶標(biāo)免疫法檢測地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，同時以苦味酸法測定血清肌酐，用Bayesian一點法擬合地高辛的個體藥動學(xué)參數(shù)，統(tǒng)計學(xué)比較兩組患者地高辛藥動學(xué)參數(shù)間差異。實驗結(jié)果表明，隨著血瘀及心功能損傷的加重，地高辛的分布容積顯著減少，清除率顯著下降，AUC 顯著提高，血清中肌酐顯著增高。洗慧[8]等將冠心病所致心力衰竭患者分為腎陽虛衰與心血瘀阻兩組，兩組均口服地高辛片劑。檢測兩組地高辛穩(wěn)態(tài)血藥濃度，血清肌酐，尿素氮，并用Bayesima一點法擬合地高辛的個體藥動學(xué)參數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。結(jié)果表明，腎陽虛衰組穩(wěn)態(tài)血藥濃度、血清肌酐、尿素氮均顯著高于血瘀阻組，且較心血瘀阻組地高辛在體內(nèi)分布容積明顯減少，生物半衰期延長，消除速率減慢。CHF和冠心病心力衰竭，地高辛在不同程度的病癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)存在差異，造成這一差異的主要原因是腎功能衰減，而腎功能的衰退與腎陽虛衰關(guān)系密切。靳晨亭[7]等將7例合并右心衰者和7例左心衰者每天口服地高辛片0.125mg，于第8d服藥后分別采血10次用熒光偏振免疫法測SDC，計算藥代動力學(xué)參數(shù)并對照分析峰值血藥濃度（Cmax）達(dá)峰時間（Tp）和吸收速率常數(shù)（Ka）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右心衰組平均峰值血藥濃度為（1.12±0.21）ng/mL，左心衰組為（1.61±0.36）ng/mL，兩組比較P=0.008；右心衰組平均達(dá)峰時間為（7.00±1.52）h，左心衰組（5.14±1.64）h，兩組比較P=0.048；右心衰組平均吸收速率常數(shù)為（0.33±0.14）（L/h），左心衰組（0.65±0.22）（L/h），兩組比較，P=0.006。由此可見，CHF合并右心衰者口服地高辛片后SDC上升速度緩慢，峰值血藥濃度低，右心衰顯著影響口服地高辛片的吸收。

2.2 腎功能減退 患者血清肌酐濃度越高，相應(yīng)的SDC越高。這是因為地高辛主要經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排泄，受腎功能影響較大，而血清肌酐值越高，表示腎功能可能越低下[5]。Shlipak[10]等對地高辛試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)SDC及最終療效與腎功能密切相關(guān)，腎小球濾過率＜50mL/min會導(dǎo)致患者SDC明顯升高，病死率也高于對照組，并且隨著濾過率下降病死率進(jìn)一步升高。提示臨床當(dāng)患者腎功能減退時，需要及時調(diào)整地高辛用量，以免引起地高辛中毒。

3 藥物因素

3.1 劑型 目前臨床常用的口服地高辛主要有片劑，口服液以及酏劑。

實驗采用20名健康受試者隨機交叉單劑量口服地高辛口服溶液和片劑；采用熒光偏振免疫法測定血清中地高辛濃度，計算2種制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行生物等效性評價。結(jié)果表明2種制劑具有生物等效性[11]。

臨床常用的地高辛酏劑，每毫升含地高辛0.05mg，口感好，服用方便，給藥劑量準(zhǔn)確，吸收良好，血藥濃度穩(wěn)定，克服了片劑的諸多缺陷。此劑型常用于兒童。本品口服應(yīng)用主要經(jīng)小腸上部吸收，在服用該制劑時，應(yīng)注意胃腸道內(nèi)食物的存在、胃排空的延遲及腸道吸收功能不良等因素可延緩地高辛的吸收[4]。

3.2 劑量 白玉國[12]等對2008～2009年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院445名住院患者服用地高辛的情況進(jìn)行了研究，其中581例/次服用地高辛并測定了SDC 。按照服藥劑量分為低劑量組（每日劑量≤0.125mg）及高劑量組（每日劑量＞0.125mg）。SDC有效范圍較窄：0.5～1.2μg/L。344 例/次每日服用地高辛劑量≤0.125mg的患者平均SDC（0.99μg/L）已達(dá)標(biāo)。如果每日用藥劑量＞0.125mg，平均SDC（1.23μg/L）已超有效血清濃度范圍。提示對于大多數(shù)患者而言，每日用藥劑量不宜超過0.125mg。劑量增加與不增加無差別，但增加了地高辛中毒的風(fēng)險。

3.3 合并用藥

3.3.1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 于慧斌[13]等對阿奇霉素對地高辛的影響從動物和人體兩方面實驗分別進(jìn)行了研究。將Wistar大鼠分為離體實驗和在體實驗兩組，離體實驗地高辛組與地高辛+阿奇霉素組在不同時間點，即0.5h，1h及2h測定地高辛濃度，結(jié)果表明地高辛+阿奇霉素組均高于地高辛組。方差分析結(jié)果顯示，在0.5～2h，地高辛+阿奇霉素組的地高辛濃度均高于地高辛組（P＜0.05）。在體實驗（原位腸袢給藥法）地高辛組與地高辛+阿奇霉素組在在0.5～4h的地高辛血藥濃度均高于地高辛組（P＜0.05），達(dá)峰時間為2h。結(jié)果說明，阿奇霉素能增加地高辛在Wistar大鼠的小腸吸收，該作用與阿奇霉素抑制P-糖蛋白的表達(dá)有關(guān)。合用阿奇霉素后，地高辛血藥濃度升高，也可能是阿奇霉素抑制了小腸P-糖蛋白所致，或者是抑制腸道細(xì)菌共同作用的結(jié)果。崔紅玉[14]報道，一女性患者口服地高辛0.125mg，1次/d，期間靜脈滴注門冬氨酸阿奇霉素0.25g，2次/d，致心律呈二聯(lián)律，據(jù)分析其可能的機制是門冬氨酸阿奇霉素能夠清除腸道中滅活地高辛的菌群，導(dǎo)致地高辛肝腸循環(huán)血藥濃度升高。李艷等也報道，當(dāng)口服紅霉素時，抑制了腸道細(xì)菌，阻斷了這一代謝過程，導(dǎo)致地高辛血藥濃度明顯升高[15]。

泰利霉素可導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高產(chǎn)生毒性。Nenciu[16]等報道，一女性患者口服地高辛0.25mg，1次/d，同時口服泰利霉素，5d后出現(xiàn)全身不適、暈厥癥狀，數(shù)據(jù)分析顯示地高辛血藥濃度升高，并且心電圖也表明幾個非特異性的復(fù)極化異常。推測其可能機制是泰利霉素作為P-糖蛋白抑制劑，抑制地高辛的轉(zhuǎn)運，減少地高辛在腸道內(nèi)的消除和在腎小管的排泄，導(dǎo)致SDC升高而中毒。

口服克拉霉素增加地高辛的生物利用度并減少其腎清除率。Xu[17]等報道，一個老年女性患者服用地高辛，同時加服克拉霉素治療后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈癥狀，檢測結(jié)果血清地高辛水平為3.9ng/mL。Hirata[18]等報道，6例經(jīng)過腎臟替代療法的患者，地高辛聯(lián)用克拉霉素后血漿地高辛濃度明顯升高，在所有病例中合并服用克拉霉素增加地高辛的血漿濃度1.8～4.0倍。

3.3.2 喹諾酮類抗菌藥 喹諾酮類抗菌藥（環(huán)丙沙星、格帕沙星、司帕沙星、帕珠沙星、普盧利沙星）與地高辛相互作用小，基本不引起地高辛藥代動力學(xué)的改變[19]，但是加替沙星對地高辛血藥濃度有影響。魯玉珍[20]等實驗用熒光偏振免疫法測定家兔體內(nèi)地高辛血藥濃度。將家兔分為三組，進(jìn)行單用地高辛或合用加替沙星，1次、3次及1周（每日1次）并洗脫1周，測定地高辛血藥濃度 ，結(jié)果顯示，單用地高辛1次后，均存在著吸收和代謝的過程，單用地高辛組吸收峰值大約在用藥后0.75～1h，而地高辛合用加替沙星的吸收峰值大概在用藥后0.5～6h，合用加替沙星后，地高辛的吸收明顯比單用時增加，且在血液中的維持時間明顯延長（P＜0.05）。單用地高辛3 次后，地高辛的血藥濃度在停藥后6h內(nèi)可以維持比較高的濃度，而合用加替沙星后，地高辛血藥濃度則可以在24h內(nèi)維持比較高的濃度，提示合用加替沙星后地高辛在體內(nèi)的停留時間延長，兩者的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。單用地高辛連用1周（4.0±0.6）ng/mL，洗脫1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星連用1周（5.8±0.7）ng/mL，洗脫1周后（0.350±0.009）ng/mL。連續(xù)使用地高辛1周后，單用地高辛連用l周（4.0±0.6）ng/mL，洗脫1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星連用l周（5.8±0.7）ng/mL，洗脫1周后（0.350±0.009）ng/mL。單用地高辛組的SDC明顯比合用加替沙星組的地高辛濃度低（P＜0.05）。洗脫1周后，單用地高辛組的家兔體內(nèi)的地高辛基本消除干凈，而合用加替沙星組的家兔體內(nèi)地高辛血藥濃度仍然比較高，兩者的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。綜上，加替沙星可顯著增加地高辛的血藥濃度，增加地高辛在體內(nèi)的蓄積，兩者合用時應(yīng)及時監(jiān)測地高辛血藥濃度，制定個體化給藥方案，確保臨床療效，減少毒性反應(yīng)的發(fā)生。

3.3.3 心血管藥 25例長期服用地高辛維持量達(dá)穩(wěn)定血藥濃度患者，因心律失常需加用胺碘酮（0.4～0.6g/d），加藥前及加藥后兩周分別監(jiān)測SDC及24h長程心電圖（Holter）。加用胺碘酮2周后患者SDC增加1倍（P＜0.01），平均心率降低12次/min（P＜0.05），未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的地高辛中毒現(xiàn)象[21]，得出結(jié)論，胺碘酮與地高辛聯(lián)合應(yīng)用能增加地高辛血藥濃度，但與維持量地高辛聯(lián)用比較安全。

維拉帕米可使地高辛血藥濃度升高，其原因是抑制地高辛腎小管主動分泌，降低腎臟及腎外清除率，使分布容積減少，地高辛的生物半衰期延長，甚至于引起中毒。Belz[22]等讓36名健康志愿者單服地高辛0.375mg/d，達(dá)穩(wěn)態(tài)后加服維拉帕米80mg/d和120mg/d，結(jié)果地高辛血藥濃度平均上升70％，腎清除率降低68％。王浩等也報道，給患者單服地高辛?xí)r血藥濃度為（0.78±0.17）ng/mL，加服維拉帕米后為（0.96±0.17）ng/mL（P＜0.05），并有一例中毒。

地爾硫卓可升高地高辛的血藥濃度，其機理是地爾硫卓降低了地高辛的腎及非腎清除率，延長了地高辛的生物半衰期，減少了地高辛的分布容積，引起肝臟代謝改變所致。此外，硝苯地平聯(lián)合地高辛使用，也會使地高辛血藥濃度增加[23]。

綜上所述，SDC與患者因素、疾病因素及合用藥物因素等方面相關(guān)。在諸多因素中，合并用藥所帶來的問題最多，臨床使用地高辛?xí)r，應(yīng)注意藥物之間的相互作用，合理用藥。

[1] Gelow JM,Fang JC.Update in the approach to and management of heart failure[J].South Med J,2006,99（12）：1346-1348.

[2] 劉煜,席雅琳,李野.地高辛血濃度監(jiān)測及其影響因素分析[J].中國藥師,2004, 7（8）：612-613.

[3] 陳燕,林陽,王育琴.地高辛血清濃度臨床相關(guān)因素研究[J].中國藥房,2010,21（26）：2432-2434.

[4] 林紅.兒童地高辛血藥濃度監(jiān)測及影響因素分析[J].兒科藥學(xué)雜志,2010,16（3）：31-32.

[5] 白玉國,張愛琴,張沫,等.影響血清地高辛濃度因素的調(diào)查分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2006,8（5）：342-346.

[6] Rathore SS,Curtis JP,Wang Y, et al.Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure [J].JAMA,2003,289（7）：871-872.

[7] 文愛東,黃熙,蔣永培,等.充血性心力衰竭血瘀證對地高辛臨床藥代動力學(xué)的影響[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2001,22（7）：631-633.

[8] 洗慧,黃熙,黃敏文.冠心病心力衰竭不同中醫(yī)證型對地高辛藥代動力學(xué)的影響[J].中國醫(yī)藥學(xué)報,2002,17（5）：275-277.

[9] 靳晨亭,朱桂平,周萬興,等.右心衰對口服地高辛吸收的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志, 2005,21（1）：63-64.

[10] Shlipak MG,Smith GL,Rathore SS,et al.Renal function, digoxin therapy, and heart failure outcomes：evidence from the digoxin intervention group trial [J].Am Soc Nephrol,2004,15（8）：2195-2203.

[11] 楊宏,田蕾,黃一玲,等.地高辛口服液在健康人體的藥代動力學(xué)和相對生物利用度[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2006,22（1）：44-46.

[12] 白玉國,魏國義,趙強.地高辛血清濃度影響因素及我院合理應(yīng)用情況分析[J].中國藥房,2010,21（16）：1514-1516.

[13] 于慧斌,孫成春.阿奇霉素對地高辛小腸吸收及其P-糖蛋白表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30（9）：758-760.

[14] 崔紅玉.地高辛與門冬氨酸阿奇霉素聯(lián)用致心律失常1例[J].中國誤診學(xué)雜志, 2006,6（16）：3720.

[15] 李艷,劉欣.地高辛的藥物相互作用與合理用藥[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2008,8（6）：461-464.

[16] Nenciu LM, Laberge P, Thirion DJ.Telithromycin-induced digoxin toxicity and electrocardiographic changes[J].Pharmacothera py,2006,26（6）：872-873.

[17] Xu H, Rashkow A.Clarithromycin-induced digoxin toxicity：a case report and a review of the literature[J].Conn Med, 2001,65（9）：527528.

[18] Hirata S, Izumi S, Furukubo T, et al.Interactions between clarithromycin and digoxin in patients with end-stage renal disease[J].Int J Clin Pharmacol Ther, 2005,43（1）：30-32.

[19] 陳強,于慧斌,范書嶠,等.地高辛與喹諾酮類抗菌藥相互作用的研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù),2009,16（3）：275-278.

[20] 魯玉珍,李敏,陳小英,等.加替沙星對家兔體內(nèi)地高辛血藥濃度的影響[J].中國藥物與臨床,2009,9（4）：304-306.

[21] 代維,李志清,李論.乙胺碘呋酮對血清地高辛濃度的影響[J].Herald of Medicine,2007,26（7）：818.

[22] 張志軍.影響地高辛血藥濃度的3種鈣拮抗劑[J].廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000,17（4）：66-68.

[23] 田紅軍.地高辛聯(lián)合用藥的相互作用[J].中國自然醫(yī)學(xué)雜志,2003,5（2）：99-100.