從中藥不良事件看中藥的臨床合理應(yīng)用

鐘巧妮，陳璿瑛

1.湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院，湖北 武漢 430061；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330006

中藥是中華民族長(zhǎng)期與疾病作斗爭(zhēng)過程中創(chuàng)造的寶貴財(cái)富，也是中華文明的瑰寶。在歷史的長(zhǎng)河中，中藥是國(guó)人防治疾病的主要手段，為我國(guó)人民的身體健康做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)在，中藥仍然廣泛應(yīng)用于臨床，是治療疾病的重要手段之一。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)不斷壯大，中成藥的新品種、新劑型大量增加，使其臨床應(yīng)用越來越廣泛。但是近年來有關(guān)中藥不良事件的報(bào)道日漸增多，引起了廣大醫(yī)藥工作者和患者的重視。從2001年11月至2011年7月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家中心）共發(fā)布39期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，其中有12種中成藥被通報(bào)。由于部分中藥不良事件由不合理用藥所致，屬于可預(yù)防的不良事件[1]。因此，臨床醫(yī)藥工作者通過提高對(duì)中藥不良事件的認(rèn)識(shí)，采取必要的措施以減少中藥不良事件的發(fā)生，對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥具有十分重要的意義。因此，本文擬在回顧重要的中藥不良事件的基礎(chǔ)上，分析討論臨床醫(yī)藥工作人員如何合理使用中藥。

1 中藥不良事件回顧

1.1 “龍膽瀉肝丸”事件 2003年2月24日，新華社記者朱玉的一篇報(bào)道《龍膽瀉肝丸—清火良藥還是“致病”根源》引起社會(huì)和醫(yī)藥界的軒然大波。報(bào)道披露，人們用了很多年的傳統(tǒng)中藥龍膽瀉肝丸即使正常服用也會(huì)造成腎損害，動(dòng)搖了國(guó)人頭腦中固有的“中藥沒有毒副作用”的傳統(tǒng)觀念，人們開始對(duì)中藥的安全性產(chǎn)生質(zhì)疑[2]。經(jīng)研究查明，龍膽瀉肝丸事件的“元兇”是組方中含馬兜鈴酸成分的關(guān)木通。北京幾所大醫(yī)院自1998年10月至該文發(fā)表時(shí)止，已有100多例此類患者被收治；廣東也收到數(shù)例類似患者；其實(shí)，早在1964、1965年，國(guó)內(nèi)就報(bào)道服用超量關(guān)木通導(dǎo)致腎衰2例，其中1例死亡。1993年比利時(shí)學(xué)者報(bào)道服用含馬兜鈴酸的中藥后，出現(xiàn)進(jìn)行性腎損害，稱其為“中草藥腎病”。為保障公眾用藥安全，解決歷史上木通品種的混用問題，國(guó)家藥監(jiān)局于2003年4月1日正式發(fā)布“關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知[3]”。

1.2 “魚腥草注射液”事件 由于使用魚腥草注射液等7個(gè)注射劑后可引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，2006年6月1日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出緊急通告，決定在全國(guó)范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等7個(gè)注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個(gè)注射劑的各類注冊(cè)申請(qǐng)[4]。1988~2006年，國(guó)家中心共收到了222例有關(guān)“魚腥草注射液”嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告，其中2006年絕大多數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者為未成年人。

1.3 “刺五加注射液”事件 2008年10月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告，云南省紅河州6名患者使用了標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠（2008年1月更名為黑龍江完達(dá)山藥業(yè)公司）生產(chǎn)的兩批刺五加注射液（批號(hào)：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中有3例死亡。隨后，國(guó)家局通報(bào)了刺五加不良事件調(diào)查處理的結(jié)果，認(rèn)定完達(dá)山藥業(yè)公司生產(chǎn)的刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)被雨水浸泡，受到細(xì)菌污染，后又被更換包裝標(biāo)簽并銷售，致使3名使用該藥品的患者死亡[5]。

1.4 “茵梔黃注射液”事件 2008年10月19日，衛(wèi)生部通報(bào)陜西省志丹縣人民醫(yī)院使用山西太行藥業(yè)生產(chǎn)的茵梔黃注射液導(dǎo)致4名嬰兒發(fā)生疑似不良反應(yīng)，并致一名新生兒死亡。衛(wèi)生部要求各地立即停止相應(yīng)批號(hào)茵梔黃注射液的臨床使用。還強(qiáng)調(diào)，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員要嚴(yán)格依法行醫(yī)，按照診療規(guī)范進(jìn)行操作，使用藥品要參照使用說明書，不得擅自擴(kuò)大使用范圍和適應(yīng)證。對(duì)因臨床需要而采用的特殊治療及高風(fēng)險(xiǎn)處置，一定要對(duì)患者充分告知可能產(chǎn)生的后果，取得知情同意[6]。

1.5 “痔血膠囊”引起肝損害 截至2008年9月25日，國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫共收到痔血膠囊相關(guān)病例報(bào)告35例，特別是2008年報(bào)告數(shù)量迅速增加。不良反應(yīng)表現(xiàn)以肝損害為主。數(shù)據(jù)庫分析提示，痔血膠囊與肝損害的關(guān)聯(lián)性較為明確，發(fā)生機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。相關(guān)信息刊登于藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第17期）[7]。

1.6 其它中藥不良事件 此外，“蓮必治注射液”、“雙黃連注射液”、“白蝕丸”、“壯骨關(guān)節(jié)丸”、“鼻炎寧制劑”、“中西藥復(fù)方制劑維C銀翹片”等中成藥引發(fā)的器官功能損害也受到藥品監(jiān)管部門的關(guān)注，提示臨床在使用時(shí)要注意相關(guān)藥品的不良事件。

2 中藥不良事件的成因

引起中藥不良事件的原因非常復(fù)雜，除了中藥上市前基礎(chǔ)研究薄弱，質(zhì)量控制水平參差不齊，生產(chǎn)工藝落后等先天不足的原因外[8]，還有部分是因?yàn)榕R床不合理使用而產(chǎn)生的，具體表現(xiàn)如下：

2.1 忽視“辨證施治” 中藥的使用源于中醫(yī)的基礎(chǔ)理論，因此臨床現(xiàn)行的中藥制劑也離不開中醫(yī)診治疾病的基本原則—“辨證施治”。只有對(duì)患者病情進(jìn)行正確中醫(yī)辨證后，才能安全合理地使用該藥，使其藥效得到完全發(fā)揮，毒副作用降至最低限度[9]。中醫(yī)典籍中有“病之當(dāng)服，附子、大黃、砒霜皆是至寶；病之不當(dāng)服，參、芪、鹿茸、枸杞皆是砒霜”的記載。這個(gè)“當(dāng)服”與“不當(dāng)服”就是指辨證，同是感冒就有風(fēng)寒感冒和風(fēng)熱感冒的不同。如同為治療感冒的感冒清熱顆粒和桑菊感冒顆粒，前者為辛溫解表藥，后者為辛涼解表藥。這就要求臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉中藥的功能主治、用法用量，嚴(yán)格掌握用藥指征，避免濫用。然而，現(xiàn)今許多臨床醫(yī)師在應(yīng)用中藥時(shí)，由于自身并非中醫(yī)專業(yè)出身，缺乏對(duì)中醫(yī)辨證論治理論基本知識(shí)的了解及足夠重視，所以在使用時(shí)就缺少了辨證論治，而多了“望文生義”，從而發(fā)生了在臨床上不合理甚至濫用中藥的現(xiàn)象，也直接導(dǎo)致中藥不良事件的增加。

2.2 用法用量 超劑量、超長(zhǎng)時(shí)間用藥是中藥不良事件產(chǎn)生的重要原因。近年來報(bào)道的46例黃芪注射液所致不良反應(yīng)中，有20例的臨床1次使用量超出說明書規(guī)定的最高劑量，幾乎占總病例數(shù)的一半[10]。再如國(guó)家中心收到上報(bào)的21例痔血膠囊不良反應(yīng)患者中，有一半使用劑量超過規(guī)定范圍，用藥天數(shù)最少為7d，最長(zhǎng)達(dá)到111d。

隨著人們對(duì)中藥有毒副作用認(rèn)識(shí)的提高，有毒藥物超劑量、超長(zhǎng)時(shí)間服用現(xiàn)象已大大降低，而《中國(guó)藥典》中不屬于有劇毒的中藥的超量、超時(shí)間服用還沒有引起足夠重視。如：杏仁中含有苦杏仁苷，其在水中的溶解度大，不穩(wěn)定，易被消化酶或同存于種仁中的苦杏仁苷酶水解，苷元分解可產(chǎn)生有毒氫氰酸，少量氫氰酸有鎮(zhèn)咳作用，大劑量時(shí)則抑制細(xì)胞色素氧化酶和呼吸中樞，引起中毒；三七超量服用可能引起房室傳導(dǎo)阻滯；蒲黃治療量口服無明顯副作用，超量服用可引起胃部不適，食欲減退[11]。

作為肌肉注射用中藥注射液而用于靜脈注射則易發(fā)生不良事件，嚴(yán)重的有導(dǎo)致過敏性休克死亡的可能。

2.3 臨床用藥操作不規(guī)范 如參麥注射液、丹參注射液等中藥注射劑的pH值為4～6.5，與0.9％的氯化鈉注射液配伍后可能會(huì)產(chǎn)生大量的不溶性微粒，增加不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)會(huì)，一般應(yīng)用5％或10％的葡萄糖注射液（pH值范圍為3.2～5.5）稀釋后靜滴[12]。再如燈盞細(xì)辛注射液在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，故必須用0.9％氯化鈉注射液作為溶媒稀釋，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液[13]。

臨床給藥過程中藥品濃度過大或給藥速度過快，均可能導(dǎo)致顏面潮紅、心悸、口角發(fā)脹、發(fā)緊、發(fā)麻等不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。

2.4 患者個(gè)人體質(zhì) 藥物不良反應(yīng)與患者個(gè)體差異有很大的關(guān)系，如患者的年齡、性別、生理、病理狀況。一般女性比男性多，嬰幼兒、老年人不良反應(yīng)比青壯年多[15]。有統(tǒng)計(jì)表明[16]，在調(diào)查的286例ADR中，≤15歲和≥50歲人群ADR的構(gòu)成分別占總數(shù)的16.08％和44.4l％。兒童由于新陳代謝旺盛，藥物排泄快，而肝腎功能和一些酶系統(tǒng)不成熟，對(duì)藥物的敏感性較高，易引起ADR。老年人由于身體各器官和系統(tǒng)功能逐漸衰退，藥物代謝速率減慢，且并發(fā)多種疾病，合并使用的藥物也多，因而ADR發(fā)生率也較高。如茵梔黃注射液致新生兒死亡和魚腥草注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)，大多發(fā)生在兒童和老人身上。婦女妊娠期、月經(jīng)期、哺乳期對(duì)許多藥物有著特殊敏感性，不合理用藥易發(fā)生流產(chǎn)、月經(jīng)紊亂、乳汁減少或乳汁中藥物含量增高。由于中藥注射劑不良反應(yīng)中過敏反應(yīng)最常見，故對(duì)于有過敏史的患者更應(yīng)注意用藥安全。葛德元等報(bào)道18例中藥不良反應(yīng)中，17例屬于特異體質(zhì)引起，其中有造成2例死亡的嚴(yán)重后果[17]。

2.5 藥物相互作用 除中藥本身之間具有“相惡、相反”的配伍禁忌外，中藥與西藥也存在復(fù)雜的相互作用。例如中藥注射劑，其成分非常復(fù)雜，與其它藥物的配伍研究尚不夠全面，如與其它藥物（包括輸液）配伍不當(dāng)，會(huì)產(chǎn)生一系列變化，諸如溶液的pH改變、澄明度變化、絮狀物或沉淀出現(xiàn)、顏色改變以及藥效學(xué)上的協(xié)同和拮抗作用，進(jìn)而影響藥效，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。如含有麻黃素的小青龍湯、麻黃湯和優(yōu)降寧、苯乙肼合用可導(dǎo)致高血壓危象。含朱砂類中藥天王補(bǔ)心丹、柏仁養(yǎng)心丸等與含甲基結(jié)構(gòu)的藥物如茶堿、心得安等同用易生成甲基汞，造成汞中毒；朱砂與溴化物、碘化物合用，可生成具有毒性的溴化汞或碘化汞沉淀，導(dǎo)致藥源性腸炎[18]?！棒~腥草注射劑事件”中報(bào)道的222 例嚴(yán)重不良反應(yīng)病例中，就有絕大部分病例有與其它藥物在同一容器中混合應(yīng)用的情況[8]。

2.6 “利益驅(qū)使”因素 受經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使和誘惑，存在部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)中藥濫用的情況。尤其中藥注射劑，其價(jià)格普遍比同類口服中成藥價(jià)格高，利潤(rùn)空間較大，加之生產(chǎn)同一品種的廠家眾多，受經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使，有不少廠家和經(jīng)銷商采用給醫(yī)務(wù)人員回扣等不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)行為來提高產(chǎn)品銷量，這種做法在一定程度上助長(zhǎng)了中藥注射劑的濫用。

3 合理使用中藥對(duì)策

3.1 提高醫(yī)務(wù)人員中藥使用水平 一些臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)中藥及其使用缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，往往依據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷指標(biāo)用藥，脫離中醫(yī)辨證施治理論，不能對(duì)證治療。因此，筆者建議加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行中藥安全性問題和辨證用藥的相關(guān)培訓(xùn)，增強(qiáng)其專業(yè)素質(zhì)和責(zé)任感。建議醫(yī)師在考慮使用中藥時(shí)，應(yīng)全面衡量利弊，慎重選擇給藥劑型，切實(shí)規(guī)范臨床用藥中的每一個(gè)環(huán)節(jié)，真正做到嚴(yán)格按照中醫(yī)藥理論對(duì)證用藥，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 注意藥品的用法用量 應(yīng)嚴(yán)格遵守說明書規(guī)定的用法用量來使用，特別注意說明書中的禁忌和使用注意事項(xiàng)。此外，其他如滴注速度、配藥方法等因素也是目前臨床用藥時(shí)急需研究和規(guī)范的工作。還應(yīng)加強(qiáng)宣傳教育，使人們走出“天然即是安全”、“中藥無毒副作用”的誤區(qū)，提高患者依從性，避免過量長(zhǎng)期用藥。

3.3 注重藥物配伍 聯(lián)合用藥是引起中藥不良事件的重要因素之一，尤其是注射劑型。2008年12月24日，衛(wèi)生部發(fā)布《中藥注射劑臨床使用基本原則》，其中要求“中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題[19]”。一般來講，非病情確需，切勿盲目合并用藥，特別是同瓶、同時(shí)合并使用注射劑。能口服用藥的不注射，確需注射給藥，應(yīng)注意配伍禁忌、藥物濃度，加強(qiáng)其安全性監(jiān)測(cè)。

3.4 特殊人群謹(jǐn)慎使用 年老體弱、心肺功能不全的兒童或心肺功能差的中老年人應(yīng)用中藥注射劑容易出現(xiàn)ADR，用藥時(shí)應(yīng)特別慎重，盡量采用口服或非靜脈用藥[20]。由于患者間的個(gè)體差異，有不少患者屬過敏體質(zhì)。對(duì)這部分患者使用中藥時(shí)有可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)。因此在此類患者中應(yīng)用中藥時(shí)，必須先詢問患者有無過敏體質(zhì)或藥物過敏史，如曾經(jīng)有過藥物過敏現(xiàn)象，在用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)十分謹(jǐn)慎。

3.5 加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù) 有數(shù)據(jù)顯示，雙黃連注射劑和清開靈注射液等的不良反應(yīng)多發(fā)生在首次用藥30min內(nèi)[21,22]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在中藥注射劑首次給藥30min內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，若出現(xiàn)皮膚瘙癢、胸悶、惡心等癥狀，應(yīng)立即停藥并給予及時(shí)治療，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，對(duì)于部分可導(dǎo)致肝腎功能損害的中藥，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能。

3.6 建立健全中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度 產(chǎn)生中藥不良反應(yīng)的原因復(fù)雜多樣，需要加強(qiáng)臨床醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)，對(duì)于臨床發(fā)生的中藥不良反應(yīng)事件，應(yīng)及時(shí)填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》并報(bào)告，避免類似的不良反應(yīng)/事件重復(fù)發(fā)生。此外，需要加強(qiáng)宣傳培訓(xùn)工作，消除臨床工作者上報(bào)藥品不良事件的心理顧慮，提高報(bào)告質(zhì)量。

總之，中藥并不是如某些醫(yī)師和患者印象中的“安全無毒副作用”，不合理應(yīng)用中藥特別是中藥注射劑已有很多不良事件的報(bào)道，但也不能因?yàn)檫@些不良事件而因噎廢食，浪費(fèi)祖國(guó)幾千年來中醫(yī)藥研究的成果，中醫(yī)藥科研工作者和臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)該協(xié)同合作，規(guī)范中藥使用，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，健全中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度等，以期最終促進(jìn)中藥的臨床合理使用，減少不良事件發(fā)生。

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