育齡期子宮肌瘤患者的治療

劉 穎(綜述)，馬葆榮(審校)

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300100)

子宮肌瘤是女性生殖器最常見(jiàn)的良性腫瘤，由平滑肌及結(jié)締組織組成［1］。在大多數(shù)情況下不需要特殊治療，只有在引起出血、出現(xiàn)壓迫癥狀、影響生殖過(guò)程、有可能癌變傾向或足夠大的情況下需要治療。子宮肌瘤被認(rèn)為是一種與性激素相關(guān)的良性婦科腫瘤，好發(fā)于性激素分泌活躍的性成熟期，青春期前很少發(fā)生，育齡期婦女最常見(jiàn)并有生長(zhǎng)趨勢(shì)，絕經(jīng)后發(fā)生萎縮。子宮肌瘤常見(jiàn)于30～50歲婦女，每5位生育年齡婦女就有1位罹患此?。?］。由于初潮年齡及性成熟年齡提前，20～30歲年齡的年輕女性也會(huì)出現(xiàn)肌瘤現(xiàn)象［3］。近年來(lái)，育齡婦女結(jié)婚和生育年齡推后，使得一部分婦女在生育前就發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤的問(wèn)題。手術(shù)為目前子宮肌瘤的主要治療方法，但隨著對(duì)子宮肌瘤病因及發(fā)病機(jī)制的深入研究，以及患者對(duì)高質(zhì)量生活的要求、微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，保留子宮和生殖功能已成為治療子宮肌瘤的研究熱點(diǎn)。子宮肌瘤的治療應(yīng)根據(jù)患者年齡，生育要求，癥狀及肌瘤的部位、大小、數(shù)目多方面考慮。現(xiàn)就子宮肌瘤的治療方法，尤其就有生育要求的子宮肌瘤患者的治療方法進(jìn)展綜述如下。

1 子宮肌瘤的治療方法

1.1 子宮動(dòng)脈栓塞 子宮動(dòng)脈栓塞是將微粒物質(zhì)注入雙側(cè)子宮動(dòng)脈，使子宮肌瘤發(fā)生缺血性改變，對(duì)子宮無(wú)持久損傷。常用的栓塞劑有聚乙烯醇顆粒、可吸收性明膠海綿包裹的三丙烯聚合物微粒。介入治療具有安全、微創(chuàng)、并發(fā)癥少，能在短期內(nèi)控制肌瘤導(dǎo)致的月經(jīng)量過(guò)多，可使瘤體縮小，緩解盆腔壓迫和貧血癥狀，還能保留子宮和卵巢的正常生理功能，臨床治療效果良好。子宮動(dòng)脈栓塞后常見(jiàn)的不良反應(yīng)為栓塞后綜合征，包括下腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等，可對(duì)癥處理，2～3 d癥狀可消失。

子宮動(dòng)脈栓塞的適應(yīng)證是患子宮肌瘤有癥狀但不適合手術(shù)或不愿手術(shù)的婦女［4］。子宮動(dòng)脈栓塞的絕對(duì)禁忌證:①嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能異常;②各種感染的急性期;③造影劑等過(guò)敏;④合并有妊娠、附件包塊。其相對(duì)禁忌證包括凝血功能障礙、免疫缺陷、盆腔放療史、希望生育的婦女、子宮脫垂者、正使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)、黏膜下、帶蒂肌瘤［5-7］。

1.2 藥物治療 子宮肌瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)是激素依賴性的，子宮肌瘤瘤體雌激素受體含量與子宮肌瘤的生長(zhǎng)速度成正比，雌激素還可刺激子宮肌瘤的增生。這為子宮肌瘤的激素治療提供依據(jù)。藥物治療的適應(yīng)證:①有癥狀因其他原因暫不宜手術(shù)或不愿手術(shù)者［8］;②肌瘤不大但出血嚴(yán)重，已接近絕經(jīng)者;③手術(shù)前為減少出血，提高血色素水平;④術(shù)前使肌瘤體積縮小，減少術(shù)中出血并縮短手術(shù)時(shí)間;⑤有生育要求;⑥近絕經(jīng)者;⑦擬行經(jīng)陰道子宮切除或行宮腔鏡腹腔鏡治療者。藥物治療的方法有以下幾種:

1.2.1 雌激素和孕激素治療 雌激素和孕激素聯(lián)合治療或單純?cè)屑に刂委熓亲訉m肌瘤合并不規(guī)則子宮出血的一線治療［9］。雖然這些治療可以使子宮內(nèi)膜萎縮，但不能減少肌瘤體積。體外試驗(yàn)表明，雌激素和孕激素還可促進(jìn)肌瘤生長(zhǎng)，因此其用于癥狀性子宮肌瘤治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎［10］。

1.2.2 甾體激素合成抑制劑 促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH's)、GnRHa、芳香化酶抑制劑。GnRH's可有效下調(diào)垂體水平的促性腺激素釋放激素(gonadotropinreleasing hormone，GnRH)受體，從而大大減少卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)和卵巢激素水平，造成體內(nèi)的低雌激素狀態(tài)，最終導(dǎo)致閉經(jīng)及子宮和肌瘤體積迅速縮小35%～65%，后者在治療開(kāi)始后3個(gè)月最顯著。GnRH's也同時(shí)抑制芳香化酶P450，后者為肌瘤細(xì)胞內(nèi)的雌激素合成酶，所以也對(duì)肌瘤縮小產(chǎn)生作用。GnRH's治療的不良反應(yīng)主要是由于治療后的低雌激素狀態(tài)，如潮熱、抑郁、頭痛、陰道干澀及骨質(zhì)疏松等，雌孕激素的反向添加治療雖然可緩解低雌激素癥狀，但也影響療效。故GnRH's不適用于育齡婦女的長(zhǎng)期治療，適合圍絕經(jīng)婦女或圍術(shù)期。應(yīng)用GnRH's者術(shù)后6個(gè)月有更高的復(fù)發(fā)率。因此，有研究者認(rèn)為，GnRH's術(shù)前應(yīng)用的唯一適應(yīng)證為子宮肌瘤合并貧血［11］。GnRHa可產(chǎn)生抑制促卵泡激素和黃體生成素分泌作用，降低雌二醇到絕經(jīng)水平，藉以緩解癥狀并抑制肌瘤生長(zhǎng)使其萎縮。GnRHa也可用于子宮肌瘤的治療，通常是術(shù)前。其起效快，治療和不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均短，垂體功能在治療終止后短期內(nèi)即恢復(fù)正常。治療后3周，肌瘤體積可縮小25%～40%。芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑和依西美坦)產(chǎn)生的雌激素狀態(tài)迅速，可在月經(jīng)周期的任何時(shí)期開(kāi)始治療。這類藥物對(duì)肌瘤和卵巢的雌激素分泌的作用有差異，因而可使肌瘤迅速萎縮而低雌激素的相關(guān)不良反應(yīng)卻不明顯［12］。

1.2.3 米非司酮的治療 米非司酮主要通過(guò)以下途徑發(fā)揮抗瘤效應(yīng):①直接對(duì)抗孕酮活性或抑制孕酮受體基因表達(dá);②抑制子宮肌瘤組織中上皮生長(zhǎng)因子基因表達(dá);③減少子宮動(dòng)脈血流。米非司酮5～50 mg/d，可將肌瘤體積減少40%～50%，并造成閉經(jīng)，最主要的不良反應(yīng)包括潮熱(與劑量無(wú)關(guān))、肝酶升高和子宮內(nèi)膜增生。子宮內(nèi)膜活檢，用藥后未見(jiàn)癌前病變。因而在治療子宮肌瘤方面米非司酮是一種安全有效的藥物，目前在臨床應(yīng)用較普遍［13］。

1.2.4 雄激素的治療 丹那唑和孕三烯酮是兩種治療子宮肌瘤的常用的雄激素類藥物。丹那唑抑制垂體促性腺激素分泌及卵巢甾體激素產(chǎn)生，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，可有效減小肌瘤體積。孕三烯酮有抗雌激素和抗孕激素性質(zhì)，和丹那唑一樣，可有效誘導(dǎo)閉經(jīng)和減小肌瘤體積。丹那唑和孕三烯酮不良反應(yīng)包括體質(zhì)量增加、脂溢性皮炎、粉刺、肌痛和關(guān)節(jié)痛，少見(jiàn)多毛、聲嘶和性欲改變。

從以上可以看出，目前沒(méi)有藥物適合長(zhǎng)期治療，治療時(shí)限有多長(zhǎng)可影響生育功能也不明確。藥物雖可緩解癥狀，縮小肌瘤體積，但一般不能使肌瘤消除或根治。停藥后隨著體內(nèi)性激素水平的恢復(fù)，肌瘤有復(fù)發(fā)或再長(zhǎng)大的可能。

1.3 期待治療 適合于子宮大?。?2周妊娠、無(wú)伴隨癥狀，無(wú)并發(fā)癥者。對(duì)于絕經(jīng)期和圍絕經(jīng)期患者可適當(dāng)放寬指征。對(duì)于隨訪患者每3～6個(gè)月復(fù)查1次，予以臨床及B超檢查，隨診期注意子宮是否增大，肌瘤生長(zhǎng)緩慢者可將隨訪期延長(zhǎng)至6～12個(gè)月。肌瘤增大明顯或出現(xiàn)伴隨癥狀者，可考慮行進(jìn)一步治療。

1.4 手術(shù)治療 方法有開(kāi)腹手術(shù)、陰式手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、宮腔鏡手術(shù)。子宮肌瘤手術(shù)指征有以下幾種:單個(gè)子宮肌瘤直徑≥5 cm、子宮增大如孕10周以上、臨床癥狀明顯、特殊部位子宮肌瘤、影響受孕、導(dǎo)致不孕或流產(chǎn)、肌瘤增大明顯，或直徑增長(zhǎng)＞1 cm/年、懷疑惡變者。

單純剔除肌瘤，保留子宮的意義有以下幾個(gè)方面:①子宮除具有孕育胚胎和周期性月經(jīng)的功能外，還參與免疫和內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。②卵巢血液供應(yīng)的50%～70%來(lái)自子宮動(dòng)脈。離斷子宮動(dòng)脈使卵巢的血供減少一半，卵巢的功能及壽命將受到很大影響。卵巢的內(nèi)分泌功能除維持女性功能外，它在預(yù)防冠心病和骨質(zhì)疏松癥等方面也起著非常重要的作用。③局部解剖形態(tài)未變，可以維持正常的盆底功能和性生活質(zhì)量［2］。所以與全子宮切除相比，子宮肌瘤剔除術(shù)具有維持子宮生理功能，保持盆底解剖結(jié)構(gòu)的完整性，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸的影響最小的優(yōu)點(diǎn)，特別是對(duì)那些不愿切除子宮的患者具有良好的心理效應(yīng)。但是術(shù)后有高復(fù)發(fā)率的問(wèn)題，子宮肌瘤剔除術(shù)手術(shù)雖然在短期內(nèi)有效，長(zhǎng)期效果常不能令人滿意。

1.4.1 宮腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)的適應(yīng)證 黏膜下子宮肌瘤單個(gè)或多個(gè)、瘤體直徑應(yīng)＜5 cm、子宮小于妊娠9周、年輕未婚或強(qiáng)烈要求保留子宮的患者、子宮肌瘤可能是不育癥的病因之一、不宜進(jìn)行經(jīng)腹切除子宮者。腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)主要適合有癥狀的肌瘤，單發(fā)或多發(fā)的漿膜下肌瘤，瘤體最大直徑≤10 cm，帶蒂肌瘤最為適宜;單發(fā)或多發(fā)肌壁間肌瘤，瘤體直徑最小≥4 cm，最大≤10 cm;多發(fā)性肌瘤≤10個(gè);術(shù)前已除外肌瘤惡變可能［14-15］。

1.4.2 陰式手術(shù)適應(yīng)證 已婚患者陰道較松弛利于手術(shù)操作、子宮活動(dòng)、子宮體積小于妊娠14周、漿膜下(或)肌壁間子宮肌瘤、宮頸肌瘤經(jīng)陰道可觸及者［16-17］。陰式手術(shù)也有其禁忌證:子宮活動(dòng)差、有盆腔粘連征象、子宮體積大于妊娠14周或B超提示最大肌瘤直徑超過(guò)10 cm、宮頸肌瘤瘤體較大占滿陰道者應(yīng)慎重。

2 育齡期子宮肌瘤患者的處理

生育前就發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤的問(wèn)題，小的和無(wú)癥狀的肌瘤可以先觀察，不必處理［18］。但對(duì)于比較大的肌瘤和有臨床癥狀的肌瘤應(yīng)在懷孕前給予處理。因?yàn)樽訉m肌瘤患者懷孕后，對(duì)妊娠、分娩均有不利影響。較大肌壁間肌瘤由于機(jī)械性阻礙或?qū)m腔畸形也易流產(chǎn)，妊娠期肌瘤迅速增大可發(fā)生紅色變，出現(xiàn)劇烈腹痛和惡心、嘔吐、發(fā)熱、白細(xì)胞升高［19-20］。如保守治療無(wú)效，可能需手術(shù)治療。妊娠期肌瘤水腫、充血、變軟，以至界線不清，難以挖除干凈。孕期子宮血運(yùn)豐富、充血，行壁間肌瘤挖出有可能引起不可控制的出血，或子宮壁的傷口在晚期破裂，故應(yīng)在懷孕前解決子宮肌瘤的問(wèn)題。黏膜下或肌壁間子宮肌瘤使宮腔變形者會(huì)影響種植和妊娠率［21-23］。宮腔未變形的子宮肌瘤患者妊娠率與正常人群類似(34%vs 40%)，而宮腔變形者妊娠率大大降低(9%)。多發(fā)子宮肌瘤的自然流產(chǎn)率比正常人群和單發(fā)子宮肌瘤者高(24%vs 8%)。

對(duì)有生育要求患者決策過(guò)程中要盡可能選擇對(duì)生殖過(guò)程影響最小的治療方式，一般情況下肌瘤剔除術(shù)是能滿足生育要求的，但是對(duì)比較巨大的壁間和黏膜下子宮肌瘤行剔除術(shù)有可能破壞子宮的正常解剖結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響生殖過(guò)程，對(duì)這樣的患者采取介入治療或者先藥物治療縮小肌瘤后再手術(shù)，可能是很好的治療方式［24-25］。

年齡＜30歲、漿膜下或肌壁間肌瘤向漿膜突出、不影響宮腔形態(tài)、無(wú)伴隨癥狀、生長(zhǎng)緩慢者，可隨訪。年輕尚不急于妊娠，卵巢功能良好，但有月經(jīng)量多、痛經(jīng)，子宮增大＜12周可先考慮藥物治療，使肌瘤縮小改善癥狀。手術(shù)治療有肌瘤剔除術(shù)，術(shù)后建議避孕1年;黏膜下肌瘤宮腔無(wú)損者避孕4～6個(gè)月后考慮妊娠。妊娠后加強(qiáng)管理，警惕孕中、晚期子宮破裂，放寬剖宮產(chǎn)指征。

綜上所述，子宮肌瘤是婦產(chǎn)科常見(jiàn)病，醫(yī)師在對(duì)子宮肌瘤患者治療的過(guò)程有許多細(xì)節(jié)值得推敲。目前對(duì)子宮肌瘤的治療已逐漸向微創(chuàng)、無(wú)創(chuàng)的方向發(fā)展，可供選擇的方法也趨于多樣化。對(duì)于新技術(shù)和新方法的使用應(yīng)注意適應(yīng)證和禁忌證的掌握，切忌盲從。尤其對(duì)于有生育要求的子宮肌瘤患者，更應(yīng)該慎重處理，對(duì)于肌瘤＞5 cm、有癥狀或因肌瘤導(dǎo)致不孕者應(yīng)行肌瘤剔除，而且選擇對(duì)生殖過(guò)程影響最小的治療方式。

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