呼吸道病毒感染與兒童喘息性疾病的關系

王 婷(綜述)，李昌崇(審校)

(溫州醫(yī)學院育英兒童醫(yī)院呼吸內科，浙江溫州325027)

嬰幼兒的第一次喘息，通常以“毛細支氣管炎”起病，這已成為嬰幼兒第1年住院的首要原因。除毛細支氣管炎外，病毒感染與兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展也密切相關，大約80%的兒童哮喘急性發(fā)作是由呼吸道病毒感染誘發(fā)的［1］。引起嬰幼兒喘息的呼吸道病毒種類很多，包括常見的呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)以及近年來新發(fā)現的人偏肺病毒(human metaenumovirus，hMPV)、博卡病毒(human bocavirus，HBoV)等。

1 引起兒童喘息的病毒病原

1.1 呼吸道合胞病毒

1.1.1 病原學 RSV屬于副黏病毒科，肺病毒屬，由1956年Chanock等分離出，是一種無極性有包膜的單股負鏈RNA病毒。其編碼10個蛋白，其中二個跨膜蛋白:介導吸附的G蛋白和介導胞膜融合及穿入的F蛋白，是病毒的主要保護性抗原蛋白。RSV只有1個血清型，但可分為A、B二個亞型，在季節(jié)性流行中可同時傳播。

1.1.2 流行病學 RSV 感染高峰年齡在2～6個月，流行具有明顯的季節(jié)性，在溫帶地區(qū)每年11月到次年4月為流行高峰期，而在一些熱帶地區(qū)則通常發(fā)生在雨水較多的季節(jié)。從20世紀80年代至今，毛細支氣管炎患兒住院比例呈持續(xù)增高趨勢，而此類患兒中RSV感染率可高達70%。

1.2 鼻病毒

1.2.1 病原學 HRV屬于小RNA病毒科，1956年pelon用組織培養(yǎng)方法分離出第1株HRV至今，已發(fā)現有120個血清型，是人類病毒中血清型最多的病毒，血清型的復雜與VP1基因序列有關。2004年起，紐約、昆士蘭、香港等地陸續(xù)發(fā)現了新的RV基因型，與已知的A型和B型分屬不同基因進化簇，被歸為新亞型:HRV-C［2］，并認為這種“C”型 HRV 與兒童下呼吸道感染關系更為密切。

1.2.2 流行病學 HRV感染全年均可發(fā)生，春秋季高發(fā)，人普遍易感，兒童相對于成年人來說，有更高的HRV-A、HRV-C感染率［3］。HRV與嬰幼兒喘息亦有著密切聯(lián)系，有研究顯示，病毒感染引起的嬰幼兒喘息中鼻病毒約占40%，其在2～3歲嬰幼兒喘息中較RSV發(fā)揮更為突出的作用［4］。

1.3 偏肺病毒

1.3.1 病原學 2001年荷蘭學者Van Den Hoogen等［5］從呼吸道感染的兒童中分離出新副黏科病毒——hMPV。hMPV為單鏈負鏈RNA，包括8個編碼基因，編碼9種蛋白質，主要的免疫原性蛋白為融合糖蛋白F。hMPV通過基因蛋白調節(jié)膜融合方式感染人細胞，其有A、B兩個基因型和 A1、A2、B1、B2四個亞型，人群對兩種基因型無交叉免疫力。據各國的菌株分離情況統(tǒng)計，A型感染占優(yōu)勢(約為69%)。

1.3.2 流行病學 hMPV感染有明顯的季節(jié)性，多為冬春季節(jié)(每年12月至次年4月)，與RSV分布相似，特別是12月至1月，是病毒流行和檢出的高峰期，然而不同地區(qū)尚有差別。加拿大一項為期8年的回顧性研究中，37例hMPV感染的發(fā)病時間均在每年10月至次年5月［6］;我國臺灣 Chan等［7］報道，臺灣北部的hMPV流行季節(jié)主要在春季和夏初之間。

1.4 博卡病毒

1.4.1 病原學 HBoV是由2005年瑞典學者 Allander等［8］從下呼吸道感染患兒的呼吸道分泌物中首次發(fā)現了一種新的人類細小病毒，HBoV為單鏈線狀DNA病毒，基因全長5.2～5.3 kb，有2個主要開放讀碼框架和1個次要開放讀碼框架。2個主要開放讀碼框架分別編碼2個非結構蛋白(NS1和NP1)和2個核衣殼蛋白(VP1和VP2)。NS1最早被轉錄、翻譯，能夠啟動病毒DNA的復制;VP1、VP2有一個共同保守結構區(qū)，是病毒衣殼的重要結構蛋白;NP1的功能尚不清楚。

1.4.2 流行病學 我國廣州地區(qū)報道［9］，HBoV 感染的季節(jié)分布偏向夏、秋及晚春。HBoV與兒童下呼吸道感染相關，患病的高峰年齡在6個月至3歲，男性檢出率高于女性。

2 病毒感染與增加兒童哮喘發(fā)病風險的關系

2.1 RSV感染與哮喘發(fā)病風險的關系 RSV感染與哮喘發(fā)病的關系一直備受關注，Sigurs等［10-11］應用病例對照研究，觀察RSV感染的毛細支氣管炎嬰幼兒其后哮喘發(fā)生的風險。研究發(fā)現RSV感染后反復喘息發(fā)生率為68%，約30%患兒在7.5歲時被診斷為哮喘，發(fā)病率顯著高于對照組(3%)［10］，且到13歲時其哮喘發(fā)病的高風險依舊存在［11］。Wu等［12］亦報道，RSV流行高峰前120 d出生的孩子在4～5.5歲時因下呼吸道疾病和哮喘而需住院治療的風險會顯著增高。此類研究表明，RSV感染能導致反復喘息和哮喘，是哮喘發(fā)病重要而獨立的危險因素。另一項縱向人群隊列研究［13］發(fā)現，6歲前，RSV感染引起的偶發(fā)喘息的概率是無下呼吸道感染者的3.2倍，而發(fā)生反復喘息的概率則是其4.3倍，但RSV感染引起的喘息發(fā)作會隨著年齡的增長而逐漸減少，到13歲時已無明顯區(qū)別，且不引起變態(tài)反應，也不是形成過敏性哮喘的危險因素。一些相關研究［14-15］亦得出同樣結論。這些數據表明，雖然RSV感染增加兒童早期反復喘息和哮喘發(fā)生的風險，但基因、環(huán)境等因素也隨著時間修飾著哮喘的表型，所以RSV感染只能作為以后反復喘息或持續(xù)哮喘發(fā)作的原因之一［16］。

2.2 HRV感染與哮喘發(fā)病風險的關系 澳大利亞的一項高危出生隊列研究［17］發(fā)現，嬰幼兒第1年HRV感染引起喘息性疾病與其5歲時哮喘發(fā)生的風險呈正相關。Kotaniemi等［18］報道2歲內因HRV感染喘息住院的嬰幼兒與其他病毒感染(如RSV)相比，其發(fā)生哮喘的風險高出4倍。亦有研究［19］發(fā)現，HRV流行月份患病的毛細支氣管炎患兒較RSV流行月份發(fā)生的毛細支氣管炎患兒相比，其早期哮喘的發(fā)生概率增加約25%。這些數據表明，HRV感染后發(fā)生兒童哮喘的風險比RSV感染更高。哮喘急性發(fā)作的兒童中80%～85%呼吸道內可以檢出病毒，其中大部分為HRV。2001年在加拿大一個城市的全部哮喘患兒中進行的一項調查顯示，62%有病毒性呼吸道感染，其中2/3是HRV感染［20］。國內有研究發(fā)現，在3歲以上哮喘急性發(fā)作的兒童中HRV檢出率也高達51.96%［21］，表明鼻病毒與兒童哮喘的發(fā)生關系密切。

2.3 hMPV與哮喘發(fā)病風險的關系 近年來，西班牙的 Garcia-Garcia等［22］提出，hMPV 是引起哮喘發(fā)作的一個誘因。我國香港從哮喘急性發(fā)作的患者分泌物中檢出hMPV的感染率占18.8%［23］。隨后新加坡的Ong等［24］報道，在60例哮喘發(fā)作患兒中8例(13.3%)hMPV檢測陽性，提示hMPV感染可誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。

2.4 HBoV 與哮喘發(fā)病風險的關系 Kesebir等［25］在22例HBoV檢測陽性的患兒中發(fā)現約50%出現喘息癥狀。Allander等［26］檢測3歲以下因急性喘息住院患兒鼻咽部分泌物，發(fā)現HBov作為單一病原感染率約占5%。國內鄧昱等［27］、趙林清等［28］也均在哮喘患兒分泌物中檢出HBoV，提示HBoV是哮喘患兒下呼吸道感染中一種重要的新型病原體。

3 病毒感染與過敏在哮喘發(fā)病中的相互作用

大量的研究表明，病毒感染與過敏在哮喘發(fā)病中發(fā)揮著雙向作用。下呼吸道病毒感染可增加機體對抗原的敏感性，而過敏狀態(tài)又可增加下呼吸道對病毒感染的炎性反應，當個體同時暴露于過敏原與病毒時可出現兩者的協(xié)同作用［29］。病毒感染可以潛在損傷呼吸道上皮的屏障功能，主要由于呼吸道壁對氣源性致敏原吸收增加及隨后的炎性反應所致。特異質者，早期3次以上伴發(fā)熱的支氣管炎容易發(fā)生哮喘(OR為29.09)，≤1歲伴喘息的反復下呼吸道感染患兒這種聯(lián)系更為突出(OR 為43.26)［30］。Siegle等［31］通過建立嬰兒期肺炎病毒感染小鼠模型，第一次為早期病毒感染和過敏原長期慢性刺激的相互作用與哮喘表型發(fā)展間的關系提供了直接的實驗室證據。該研究發(fā)現，在肺炎病毒感染后且長期接觸變態(tài)原的小鼠中，出現了哮喘的主要變化——嗜酸粒細胞募集與Th2細胞分化增加。另有文獻報道，2歲前因喘息住院患兒，在6歲時發(fā)展為哮喘的危險因素依次為血液中嗜酸粒細胞、特應性皮炎、血清IgE升高、早期喘息出現以及早期SPT陽性，喘息時RSV檢查陽性作用很?。?2］，提示兒童哮喘發(fā)生的決定因素仍然是其特應性表現，但病毒感染在某些情況下可加重變態(tài)反應。

4 小結

呼吸道病毒感染是兒童早期哮喘發(fā)生過程中重要的危險因子，RSV感染與嬰幼兒喘息性疾病具有普遍相關性，而RV感染則在2～3歲后兒童喘息性疾病中發(fā)揮更為重要的作用。一些新發(fā)現的病毒，如人博卡病毒、偏肺病毒也均能誘發(fā)兒童哮喘急性發(fā)作。有臨床表現的特異質及一些特殊的病毒感染都是哮喘發(fā)生的強預測因子，呼吸道病毒感染與兒童喘息性疾病的關系仍將是今后一段時期內的研究熱點，臨床工作者需進一步深入研究以便為兒童喘息性疾病的預防提供新的方法。

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