奧美拉唑注射液的變色原因分析及對策

陳金玉(綜述)，凌月明(審校)

(解放軍第一八〇醫(yī)院藥學(xué)科，福建泉州 362000)

奧美拉唑注射液是苯咪唑的衍生物，為臨床常用的質(zhì)子泵抑制劑。其性質(zhì)為不易溶于水，在pH較高的溶液中溶解性好。其臨床應(yīng)用的穩(wěn)定性受許多因素的影響［1-2］，導(dǎo)致奧美拉唑注射液出現(xiàn)變色，甚至出現(xiàn)混濁，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用?，F(xiàn)將奧美拉唑注射液的選擇、溶劑的用量及臨床與其他藥物配伍、操作順序等方面探討引發(fā)奧美拉唑注射劑變色現(xiàn)象的原因進(jìn)行分析，以提高藥物臨床有效率，指導(dǎo)臨床安全用藥。

1 溶劑的影響

1.1 溶劑的選擇 按藥典規(guī)定奧美拉唑注射液應(yīng)用的溶劑應(yīng)為乙醇［3］。其結(jié)構(gòu)母環(huán)中堿性基團(tuán)較多，在酸性溶液中很快會被破壞分解，水溶液穩(wěn)定性差。氯化鈉注射液的pH值為4.5～7.0，葡萄糖注射液pH值為3.2～5.5。奧美拉唑注射液的穩(wěn)定性隨pH值增高而增加。奧美拉唑在pH值較低的5%葡萄糖注射液中，穩(wěn)定性低于pH值較高的0.9%氯化鈉注射液。奧美拉唑溶解在不同溶劑中穩(wěn)定時(shí)間也不同，因此無鹽、糖禁忌的患者推薦選用pH值較高的氯化鈉注射液來配制注射用奧美拉唑。臨床在配制輸液奧美拉唑鈉注射液40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL時(shí)，發(fā)現(xiàn)本應(yīng)呈無色澄明的藥液，在配制完成30 min內(nèi)藥液顏色逐漸變色而呈淡茶色。其原因?yàn)樽o(hù)理人員在配制時(shí)，不慎將酚磺乙胺注射液加入氯化鈉溶液內(nèi)，導(dǎo)致溶劑性質(zhì)發(fā)生改變，造成了藥物溶液顏色的改變。酚磺乙胺本身為無色澄明液體，因含有多元酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下性質(zhì)不穩(wěn)定酚基變成酚氧基離子對，極大地增加了環(huán)上的電子密度，更容易使酚環(huán)氧化成醌式結(jié)構(gòu)而變色。因此，在溶液配制后開始慢慢出現(xiàn)反應(yīng)，而且隨著時(shí)間的延長，溶液顏色由無色慢慢變成有色，且顏色越來越深。這種變化的原因是由于溶劑性質(zhì)發(fā)生了改變，多元酚結(jié)構(gòu)導(dǎo)致藥液pH值下降至6.8，奧美拉唑穩(wěn)定性下降，而出現(xiàn)變色。

1.2 溶劑的用量 奧美拉唑注射液規(guī)定應(yīng)溶于溶液劑量為100 mL的5%葡萄糖注射液中或溶于0.9%氯化鈉注射液，如果溶劑量大(如達(dá)到250或500 mL)則整體溶液的pH值會降低，則達(dá)不到奧美拉唑注射液所需的穩(wěn)定性pH值，而導(dǎo)致溶液穩(wěn)定性降低［4］。臨床上使用的奧美拉唑有凍干粉及注射用滅菌粉末兩種。注射用滅菌粉末需專用0.9%氯化鈉溶液加適量氫氧化鈉，使溶液pH值達(dá)到12。凍干粉需要使用時(shí)直接用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉溶液5 mL溶解，直接加入氫氧化鈉和抗氧化劑，稀釋至100 mL即可。使用時(shí)在專用溶媒溶解后，及時(shí)用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 mL稀釋，必須在4 h內(nèi)用完。如果溶媒選擇不當(dāng)或配制時(shí)間不及時(shí)，均可能會出現(xiàn)變色。

1.3 靜脈滴注時(shí)的注意事項(xiàng) 奧美拉唑注射液在臨床輸液時(shí)，應(yīng)該現(xiàn)配現(xiàn)用，配制好的溶液應(yīng)在4 h內(nèi)用完，否則會出現(xiàn)顏色的改變［5］，配制好的液體應(yīng)在25℃下保存，滴注過程中時(shí)間應(yīng)該控制在20 min以內(nèi)，滴注時(shí)間延長更容易變色［6］。在使用過程中還需注意避光保存。

2 pH值的影響

pH值是影響奧美拉唑鈉穩(wěn)定性的主要因素之一。奧美拉唑鈉注射劑的配制溶劑pH為4.5，在重組溶液時(shí)pH保持在8.8～9.2的范圍內(nèi)穩(wěn)定性最好。pH為7.0～8.0時(shí)，藥液中奧美拉唑含量比較穩(wěn)定，但是不可以久置，如果放置時(shí)間過長，則會出現(xiàn)變色現(xiàn)象，且這種變色現(xiàn)象隨著放置時(shí)間的延長而增加。pH值低于7.0時(shí)奧美拉唑注射液溶解度顯著下降，溶液出現(xiàn)混濁與變色現(xiàn)象，顏色變?yōu)辄S色、粉紅色直至黑色［7］，奧美拉唑氯化鈉注射液可以放置6 h，而不會發(fā)生顏色的變化，而葡萄糖注射液放置3 h，即可出現(xiàn)微黃色［7］。pH 值為 8.0～ 10.0，注射用奧美拉唑鈉溶液4 h內(nèi)其含量、色澤均無顯著變化［8-11］。

3 臨床配伍禁忌

奧美拉唑注射液呈偏堿性，與酸性溶液配伍則會出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生新的化合物，出現(xiàn)沉淀、變色等不良反應(yīng)，同時(shí)會導(dǎo)致有效成分減少。例如奧美拉唑鈉注射液在0.9%氯化鈉注射液中的藥液是無色透明狀，pH值為9.4;當(dāng)加入酚磺乙胺配伍后，藥液會出現(xiàn)混濁，有乳白色物質(zhì)出現(xiàn);隨著酚磺乙胺藥液的分散，乳白色物質(zhì)消失至澄明，此時(shí)pH值為7.6;澄明后的藥液逐漸由澄明變?yōu)槲ⅫS色，后變成淡黃色，放置后顏色加深。其他一些弱酸性藥物，如青霉素鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢地嗪鈉、頭孢匹胺、氯唑西林鈉、哌拉西林鈉、克林霉素磷酸酯、門冬氨酸鉀鎂、磷霉素鈉、奧曲肽、阿托品硫酸鎂、葡萄糖酸鈣、果糖二磷酸鈉、硫酸鎂、維生素 C、維生素B6、維生素K1、維生素B1、輔酶A、硫代硫酸鈉、氯丙嗪、氨茶堿、地西泮、鹽酸異丙嗪、復(fù)方氨基比林、葡萄糖酸鈣、果糖二磷酸鈉、果糖氯化鈉、西咪替丁、ATP、甲氧氯普胺、慶大霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、林可霉素、阿米卡星等藥物配伍后會產(chǎn)生白色沉淀或顏色變化［12-17，8］。

5 mL生理鹽水加溶解后的注射用奧美拉唑鈉溶液2 mL，再抽取溶解后的注射用果糖二磷酸鈉5 mL，混合液迅速變成乳白色混濁狀態(tài)。30 min后為淡黃色混濁液體。放置3 h下層為淡黃色，上層為無色透明液體。再放置24 h，無特殊變化。按以上方法重復(fù)操作，觀察數(shù)次，均與上述反應(yīng)相同。注射用奧美拉唑鈉40 mg與100 mL的5%葡萄糖氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液配伍后，2 h內(nèi)變化不大，但4 h后溶液呈現(xiàn)淡黃色。奧美拉唑鈉與5%木糖醇注射液配伍，4 h內(nèi)其配伍液外觀、pH值、含量均無明顯變化。奧美拉唑鈉加入果糖注射液后，溶液即變?yōu)榈S色，1 h后顏色加深并出現(xiàn)混濁，其含量明顯下降，之后顏色進(jìn)一步加深，24 h后變?yōu)樽虾稚梢姾稚w粒沉淀，其含量不足標(biāo)示量的10%。注射用頭孢地嗪鈉與奧美拉唑鈉配伍后，在4℃ 8 h、25℃ 6 h、37℃ 2 h內(nèi)，外觀及pH值無明顯變化，含量變化在5%內(nèi)。在37℃下，2 h后配伍液顏色逐漸加深，奧美拉唑含量明顯下降。頭孢哌酮舒巴坦與奧美拉唑鈉配伍，以等量置多孔點(diǎn)滴板孔中進(jìn)行配伍實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)明顯變化。注射用奧美拉唑鈉與頭孢孟多酯鈉序貫滴注時(shí)，混合液體變?yōu)榈S色，分別與頭孢匹胺鈉、頭孢米諾鈉、乳酸環(huán)丙沙星、硫酸奈替米星混合后出現(xiàn)白色混濁或沉淀。因此，奧美拉唑注射液與上述酸性藥物存在配伍禁忌，使用時(shí)不可將注射液混合滴注，同時(shí)兩藥連續(xù)滴注時(shí)，應(yīng)在中間進(jìn)行沖管，防止兩藥接觸混合。配制奧美拉唑使用的一次性注射器及輸液器應(yīng)單獨(dú)使用，不宜接觸其他藥液。

4 操作因素的影響

注射用奧美拉唑鈉配制不僅要考慮溶液pH值的變化及配伍禁忌，同時(shí)也要考慮在使用過程中的操作，避免因?yàn)椴磺‘?dāng)操作而影響溶液質(zhì)量。注射用奧美拉唑凍干瓶內(nèi)充由氮?dú)獗Ｗo(hù)，瓶內(nèi)壓力較高導(dǎo)致無法將溶媒一次性全部注入小瓶內(nèi)，此時(shí)如果將藥液回收至針管內(nèi)，則針管內(nèi)的酸性環(huán)境會導(dǎo)致藥液質(zhì)量發(fā)生改變，變成黃色、粉紅色直至黑色，此時(shí)溶液必須棄去［18］。因此，在進(jìn)行配制時(shí)可將注射器從安瓿中抽取10 mL溶媒，將其中的5 mL溶媒輸入西林瓶內(nèi)，然后將針頭離開液面，最大程度地回抽空氣使正壓降低，最后將全部溶媒注入瓶中，搖晃安瓿使奧美拉唑充分溶解。有報(bào)道未將專用溶媒全部用盡，造成配制的溶液值降低，發(fā)生變色，因此必須將溶媒全部推入瓶中［19］。

5 注意脫碘

臨床上進(jìn)行靜脈注射常規(guī)消毒時(shí)應(yīng)用碘酊或碘伏，碘酊是碘和碘化鉀的酒精溶液，碘伏是由碘與表面活性劑聚維酮相結(jié)合而成的松散絡(luò)合物，是強(qiáng)氧化劑，故奧美拉唑注射液與微量的碘酊或碘伏相接解即會出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致溶液變色。變色現(xiàn)象缺乏規(guī)律性，主要是由于碘與奧美拉唑的作用時(shí)間及用量不同［20］。因此，用碘酊、碘伏等消毒西林瓶塞時(shí)，要用75%乙醇徹底脫碘。

6 結(jié)語

奧美拉唑注射在pH值較高的0.19%氯化鈉注射液中具有較好的穩(wěn)定性，采用溶媒體積以100 mL為宜，在臨床給藥時(shí)應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，防止放置時(shí)間受濕度、溫度及陽光的影響，配制時(shí)禁止加入其他藥物，以防影響藥物質(zhì)量，增加不安全因素。配置時(shí)還需應(yīng)用一次性注射器，10 mL溶媒應(yīng)全部加入，以保證溶液的pH值及濃度，保證穩(wěn)定性。一旦發(fā)現(xiàn)變色現(xiàn)象，則不可以應(yīng)用。同時(shí)醫(yī)護(hù)人員在臨床進(jìn)行配制時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書及相關(guān)注射液配制要求進(jìn)行操作，在使用兩種藥物進(jìn)行滴注時(shí)，可用生理鹽水沖管，提高用藥的安全性。

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