中藥提取物治療肝纖維化的研究進(jìn)展

王一丹(綜述)，韓 濤，何金榮(審校)

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院中藥教研室，蘭州730000;2.河南省長(zhǎng)垣縣人民醫(yī)院急診科，河南長(zhǎng)垣453400)

肝纖維化是由于肝細(xì)胞損傷、壞死導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)合成過(guò)多，而降解相對(duì)不足的病理過(guò)程，其形成不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是許多慢性肝病的共同病理過(guò)程。肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)階段，是一種動(dòng)態(tài)過(guò)程，屬可逆性病變。據(jù)最近調(diào)查資料顯示，我國(guó)有肝病患者兩千多萬(wàn)，給人類(lèi)健康帶來(lái)極大的威脅。國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于肝纖維化的研究，發(fā)現(xiàn)中藥提取物在抗肝纖維化治療中有顯著優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)將目前重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)研究以及臨床上效果明顯的中藥提取物在抗肝纖維化方面的研究情況和結(jié)論進(jìn)行系統(tǒng)整理，以期為中藥提取物的實(shí)驗(yàn)研究和臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 丹參提取物

丹參為唇形科植物丹參的根。中醫(yī)認(rèn)為肝藏血，肝纖維化病機(jī)之一為氣虛血瘀導(dǎo)致的瘀血阻滯，著而不去，瘀血與痰濕蘊(yùn)結(jié)，阻滯血絡(luò)。丹參具有清除氧自由基及抗氧化、促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用，可增加肝血流量，改善肝臟微循環(huán)，改善肝組織缺血、缺氧，對(duì)改善和減輕肝損傷具有重要作用。丹參提取物主要成分為脂溶性成分和水溶性成分。

1.1脂溶性成分 丹參酮ⅡA是丹參的主要脂溶性成分之一，是天然的抗氧化劑，能夠清除氧自由基，還可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，抑制和減輕急慢性肝損傷時(shí)肝細(xì)胞變性、壞死，保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器。黃正明[1]報(bào)道丹參酮ⅡA聯(lián)合苦參素抗肝纖維化43例臨床案例，結(jié)果表明治療后顯著改善肝纖維化患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)，臨床效果顯著，值得借鑒。蘭海濤[2]臨床報(bào)道丹參酮ⅡA抗肝纖維化臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，治療組肝纖維化指標(biāo)明顯改善，與對(duì)照組比較有顯著性差異，抗肝纖維化效果明顯，值得臨床應(yīng)用。

1.2水溶性成分 丹酚酸B鹽是丹參的主要水溶性成分之一，具有明確抗慢性乙型肝炎肝纖維化作用[3]，該成分抗肝纖維化作用機(jī)制與抑制肝星形細(xì)胞活化劑其細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等有關(guān)。王麗娜等[4]研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B鹽明顯減輕肝纖維化大鼠肝組織中羥脯氨酸含量和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，抑制肝組織α平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原(collagenⅠ)表達(dá)，下調(diào)肝組織基質(zhì)金屬蛋白酶2活性，分析其抗肝纖維化機(jī)制是改善纖維化肝臟的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷與降低肝組織基質(zhì)金屬蛋白酶2活性。張莉等[5]報(bào)道丹酚酸A是丹參中的水溶性成分，具有抗肝纖維化作用，其機(jī)制可能與其可以抗氧化、抗炎有關(guān)。

2 鱉甲提取物

鱉甲為鱉科動(dòng)物鱉的背甲。鱉甲常用于治療慢性肝病和預(yù)防肝硬化，是臨床上治療肝纖維化病患者的常用藥物之一。鱉甲的提取物為動(dòng)物膠、角蛋白、碘質(zhì)、多肽等，能抑制肝脾結(jié)締組織增生。唐尹萍等[6]研究鱉甲提取物抗肝纖維化發(fā)現(xiàn)，鱉甲提取物通過(guò)降低Ⅲ型膠原和Ⅳ型膠原的含量而發(fā)揮抗肝纖維化作用。鱉甲提取出的多肽具有較強(qiáng)抗肝纖維化活性，但多肽來(lái)源有限，含量稀少，提取成本較高，極大地限制了多肽類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用。通過(guò)鱉甲有效成分的提取，可降低生產(chǎn)成本，具有很高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和廣泛的社會(huì)效益，為尋找抗肝纖維化新藥提供了新思路和科學(xué)依據(jù)。

3 黃芪提取物

黃芪為豆科植物蒙古黃芪、膜莢黃芪的根。中醫(yī)認(rèn)為氣血同源，“血為氣之母，氣為血之帥”。黃芪為補(bǔ)氣之圣藥，能減少免疫損傷所致的肝內(nèi)膠原成分異常沉積，可改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝再生，對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有明顯治療作用。隨著療程的延長(zhǎng)，其作用有所增強(qiáng)。仝欣等[7]報(bào)道均勻設(shè)計(jì)黃芪中的活性成分黃芪總皂苷是在抗大鼠肝纖維化作用的有效成分，可明顯改善大鼠二甲基亞硝胺肝纖維化的病理組織學(xué)變化，降低肝組織中羥脯氨酸含量、血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性。黃芪注射液中主要成分為黃芪總黃酮、黃芪總皂苷和黃芪多糖，具有益氣養(yǎng)心、扶正祛邪的功效。彭安林等[8]報(bào)道黃芪注射液治療肝纖維化52例，肝纖維化指標(biāo)治療后有明顯改善，效果滿(mǎn)意，值得借鑒。李成浩等[9]報(bào)道黃芪提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化有保護(hù)作用，檢測(cè)出與模型組比較明顯降低血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的活性，使透明質(zhì)酸和腫瘤壞死因子α的含量明顯降低。其抗纖維化機(jī)制可能與降低透明質(zhì)酸和腫瘤壞死因子α的水平有關(guān)。黃芪及其制劑是一類(lèi)很有開(kāi)發(fā)潛質(zhì)的藥物，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

4 甘草提取物

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的根及根莖。中醫(yī)認(rèn)為正氣虛弱是肝纖維化內(nèi)因，甘草具有益氣補(bǔ)中的功效，甘草酸是甘草有效成分之一。近年來(lái)對(duì)甘草酸防治肝病的研究證實(shí)甘草酸具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗氧化應(yīng)激、抑制肝細(xì)胞凋亡和促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用。復(fù)方甘草酸苷含甘草皂苷成分，具有保護(hù)肝細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、防治肝細(xì)胞癌變、抗肝纖維化等多種藥理活性。潘敏[10]研究復(fù)方甘草酸苷對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標(biāo)和細(xì)胞因子的影響發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘草酸苷能通過(guò)抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞介素2分泌，從而起到抗肝纖維化作用。甘草酸二銨是從甘草中提取的α體甘草酸二銨鹽，具有較強(qiáng)的保護(hù)肝細(xì)胞及改善肝功能作用。李小翚等[11]研究用甘草酸二銨對(duì)二甲基亞硝胺誘導(dǎo)大鼠纖維化模型干預(yù)治療，甘草酸二銨組大鼠肝功能指標(biāo)含量明顯高于模型組，研究表明甘草酸二銨對(duì)二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化形成具有顯著抑制作用，其機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、保護(hù)肝細(xì)胞、增加肝組織基質(zhì)金屬蛋白酶2活性和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)。郝美英[12]報(bào)道了甘草酸二銨與氧化苦參堿聯(lián)合用藥具有較好的保肝、調(diào)節(jié)免疫力、抑制肝纖維化作用，優(yōu)于單用甘草酸二銨，聯(lián)用時(shí)在肝功能方面無(wú)顯著性差異，但在降低肝纖維化指標(biāo)方面聯(lián)用優(yōu)于單用。

5 漢防己提取物

漢防己甲素又稱(chēng)粉防己堿，是從防己科植物漢防己根中提取的雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿，是粉防己的主要有效成分。漢防己甲素具有保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化等作用[13]。吳曉寧[14]報(bào)道漢防己甲素可通過(guò)阻斷胞膜電壓依賴(lài)性鈣通道，抑制鈣離子內(nèi)流，從而抑制肝星形細(xì)胞收縮，降低肝內(nèi)阻力使門(mén)脈壓力降低。周永安等[15]報(bào)道用漢防己甲素治療慢性肝炎肝纖維化患者20例，效果滿(mǎn)意，值得推廣。漢防己甲素具有確切的抗肝纖維化作用，是一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗肝纖維化藥物。

6 苦參提取物

苦參為豆科植物苦參的干燥根。主要有效成分為苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿等。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿具有保護(hù)肝細(xì)胞、抗乙型和丙型肝炎病毒和抗肝纖維化的作用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明苦參堿具有抗肝纖維化作用。何瀟[16]研究苦參堿對(duì)肝纖維化大鼠肝組織中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，苦參堿組較于模型組TGF-β1mRNA表達(dá)量減少，蛋白含量增高，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA表達(dá)量較于模型組升高，蛋白含量顯著升高。苦參堿抗肝纖維化機(jī)制可能通過(guò)降低肝組織TGF-β1水平和增強(qiáng)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子活性實(shí)現(xiàn)的?？鄥⑺刂苿?duì)慢性病毒性肝炎肝纖維化有治療作用[17]。楊華等[18]研究苦參素對(duì)肝纖維化大鼠肝組織核因子κB和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)影響，證實(shí)苦參素可抑制模型大鼠肝纖維化形成和發(fā)展，其機(jī)制可能與下調(diào)肝內(nèi)核因子κB、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)有關(guān)。

7 柴胡提取物

柴胡為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，具有發(fā)表退熱、疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣功效。柴胡提取物柴胡皂苷是主要的化學(xué)和生物活性成分，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)柴胡皂苷肝纖維化方面做了深入研究，取得了顯著療效，以保肝作用效果最佳。李忻等[19]研究表明，柴胡皂苷d在對(duì)二甲基亞硝胺建立的大鼠肝纖維化模型中，能夠預(yù)防肝纖維化的發(fā)展，可能與其調(diào)節(jié)膠原沉積、抑制肝星形細(xì)胞活化作用有關(guān)。郭景珍等[20]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d干預(yù)肝纖維化大鼠肝內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，并且可以調(diào)節(jié)血清中微量元素鋅、鈣水平，這與其抗肝纖維化機(jī)制有關(guān)。黃幼異等[21]發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可以抑制肝星形細(xì)胞激活及肝星形細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)的能力，且柴胡皂苷還可以有效地穩(wěn)定肝細(xì)胞膜系統(tǒng)，中和可溶性細(xì)胞因子對(duì)肝細(xì)胞增殖的抑制效應(yīng)，防治肝細(xì)胞損傷和壞死。

8 銀杏葉提取物

銀杏葉主要成分為黃酮苷和銀杏內(nèi)酯，有清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等藥理作用。銀杏葉提取物可促進(jìn)大鼠肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，使肝組織中α平滑肌肌動(dòng)蛋白、TGF-β1、Ⅰ型膠原降低，使膠原纖維、網(wǎng)狀纖維明顯減少，可改善肝功能。孟愛(ài)紅[22]研究銀杏葉提取物對(duì)肝纖維化大鼠的肝臟環(huán)氧合酶2表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能顯著改善四氯化碳肝纖維化大鼠肝組織炎癥損傷，使環(huán)氧合酶2表達(dá)下調(diào)可能是其抗纖維化的重要機(jī)制。陳芝蕓等[23]觀(guān)察銀杏葉提取物對(duì)肝纖維化大鼠肝組織低氧誘導(dǎo)因子1α及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可以下調(diào)肝纖維化大鼠肝組織低氧誘導(dǎo)因子1α及其下游分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，可能是其抗肝纖維化的作用機(jī)制。劉浩等[24]報(bào)道銀杏葉提取物對(duì)大鼠肝纖維化有預(yù)防作用。張曉蘋(píng)等[25]報(bào)道銀杏葉提取物具有一定的改善肝功能、抗肝纖維化作用，其作用機(jī)制可能與降低肝纖維化大鼠血漿血管緊張素Ⅱ水平、抑制肝組織1型受體拮抗劑的基因表達(dá)有關(guān)。王菊英等[26]報(bào)道銀杏葉注射液對(duì)慢性肝炎患者肝纖維化的療效觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)銀杏葉注射液可以改善慢性乙型肝炎肝纖維化，認(rèn)為銀杏葉注射液是一種安全有效的藥物。

9 其他藥材提取物

杠板歸中的槲皮素具有清除自由基、抗氧化、抑制肝星形細(xì)胞的增殖與活化、抑制膠原合成、保肝等作用[27]。徐標(biāo)等[28]研究槲皮素對(duì)小鼠日本血吸蟲(chóng)肝纖維化具有良好的控制作用，經(jīng)槲皮素治療后肝纖維化組織病理?yè)p傷減輕，血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、異型膠原Ⅲ型膠原含量較模型組明顯降低。玉屏風(fēng)多糖是由玉屏風(fēng)散中提取，有免疫調(diào)節(jié)功能。詹迪迪[29]報(bào)道玉屏風(fēng)多糖對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的肝星形細(xì)胞活化增殖、α平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)有影響作用，對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用。其他有黃顏木素、大黃素、?；撬?、和厚樸酚、蟲(chóng)草多糖、齊墩果酸、姜黃素、人參皂苷、五仁醇、香菇多糖、豬苓多糖、莪術(shù)醇、澤蘭提取物、桃仁提取物、綠茶提取物、當(dāng)歸提取物等，在實(shí)驗(yàn)研究中都發(fā)現(xiàn)有抗肝纖維化的作用。

10 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)肝纖維化的臨床表現(xiàn)特征，常將其歸入“積聚”、“臌脹”、“黃疸”、“脅痛”等范疇。該病初期濕熱蘊(yùn)結(jié)，多采用苦參、漢防己等清熱利濕藥治療;中期多氣滯血瘀，多采用丹參、川芎、柴胡、鱉甲等活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)藥物來(lái)治療;后期多肝腎陰虛、正氣虧損，多采用黃芪、甘草、銀杏葉等補(bǔ)中益氣藥物治療。

中藥提取物治療肝纖維化的有效成分主要分為多糖、皂苷、生物堿、黃酮等幾類(lèi)物質(zhì)。但是不同中藥同一類(lèi)有效成分發(fā)揮的作用機(jī)制是否相同目前尚不明確，難以歸納。目前研究多用提取物中的有效部位進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，需進(jìn)一步研究結(jié)構(gòu)明確的活性單體，闡明中藥提取物抗肝纖維化的作用機(jī)制，為中藥提取物治療肝纖維化的研究提供更明確的理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。

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