臨床藥師參與1例肝功能不全并心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療的臨床實(shí)踐

謝 浩1，劉 俊2*

1南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，南京 210032；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，蕪湖 241001

1 病例資料

患者，女，70 歲，身高 158 cm，體重 46 kg，因“胸悶、氣喘伴咳嗽、發(fā)熱一周”于2012年7月16日入院。有“高血壓”病史40年，曾口服“氯沙坦片50 mg，qd”，自訴血壓控制尚可；有“心房顫動(dòng)、左下肢深靜脈血栓”病史10年，三年來一直口服“華法林片2.5 mg，qd”，未規(guī)律監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)；2010年 12月診斷為肝硬化失代償期，口服 “螺內(nèi)酯片20 mg，bid；呋塞米片40 mg，qd”；50年前因血吸蟲病行脾切除手術(shù)。否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)糖尿病史。

入院查體:溫度（T）36.7℃，脈搏（P）110 次/分，呼吸（R）20 次/分，血壓（BP）126/98 mmHg；皮膚鞏膜無(wú)黃染，頸靜脈充盈，肝靜脈回流呈陰性，雙肺呼吸音粗，右側(cè)胸廓飽滿，胸廓呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，右中下肺語(yǔ)顫減弱，右肺呼吸音減低，右側(cè)叩診呈濁音，左肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音；心率（HR）115次/分，心律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹部稍膨隆，全腹無(wú)壓痛和反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。

相關(guān)輔助檢查顯示，白細(xì)胞（WBC）2.8×109/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）21.5 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）35.7 U·L-1，白蛋白（ALB）30.1 g·L-1；凝血酶原時(shí)間（PT）30.4 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2.53；腦鈉肽（BNP）173 pg·mL-1；腹部 B 超:肝右葉實(shí)質(zhì)性占位，考慮轉(zhuǎn)移性肝癌可能；彌漫性肝損害，考慮肝硬化；肝囊腫，慢性膽囊炎，膽囊結(jié)石，左腎囊腫。胸部CT:右側(cè)胸腔大量積液伴右中、下肺局部肺組織不張。心電圖:房顫心律，HR 108次/分。心臟超聲檢查未見明顯異常。

入院診斷為:（1）右側(cè)胸腔積液原因待查；（2）肝硬化失代償期；（3）心房顫動(dòng)；（4）高血壓??；（5）慢性膽囊炎合并膽囊結(jié)石；（6）左腎囊腫。

2 治療過程

2.1 血栓形成危險(xiǎn)分層和出血評(píng)估

入院后給予利尿、平喘、祛痰、抗感染等對(duì)癥處理。初始用藥為:呋塞米片40 mg，po，qd；螺內(nèi)酯片20 mg，po，bid；利可君片 20 mg，po，tid；左氧氟沙星注射液 0.5 g，iv gtt，qd； 氨溴索注射液 30 mg，iv，bid；0.9%氯化鈉注射液+注射用多索茶堿0.2 g，iv gtt，bid； 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊 420 mg，po，tid。此外，因患者存在心房顫動(dòng)，臨床藥師認(rèn)為應(yīng)對(duì)其進(jìn)行血栓形成危險(xiǎn)分層和出血評(píng)估。參照 《2010年ESC房顫治療指南》的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[1]對(duì)患者進(jìn)行CHA2DS2-VASC評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分，評(píng)分結(jié)果分別為5分和3分，為血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)給予華法林片抗凝治療以預(yù)防血栓栓塞性疾病。根據(jù)患者既往華法林片使用情況，建議暫時(shí)給予華法林片 2.5 mg，po，qd，并定期監(jiān)測(cè) PT-INR，依據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整華法林片劑量，使INR維持在2.0～2.5。

2.2 根據(jù)PT-INR值暫停華法林

7月20日患者胸悶、氣喘癥狀改善，醫(yī)囑停用氨溴索和多索茶堿，并將左氧氟沙星注射液更改為注射用頭孢唑肟鈉2.0 g＋0.9%氯化鈉注射液，iv gtt，bid。7 月 24 日生化檢查:ALT 23.2 U·L-1，AST 49.0 U·L-1，ALB 34.2 g·L-1，K+2.72 mmol·L-1，處方將螺內(nèi)酯片增量為40 mg，po，bid，并給予人血白蛋白10 g＋0.9%氯化鈉注射液，iv gtt，qd糾正低蛋白血癥，托拉塞米注射液20 mg，iv，qd利尿，并給予氯化鉀緩釋片1.0 g，po，tid補(bǔ)鉀，水飛薊素膠囊140 mg，po，tid 改善肝功能； 復(fù)查 PT 49.9 s，INR 4.19。考慮該患者HAS-BLED評(píng)分為3分，為出血高危人群，針對(duì)INR明顯升高，藥師建議停用華法林片，并隔日監(jiān)測(cè)PT-INR，同時(shí)密切觀察患者有無(wú)出血情況的發(fā)生，一旦發(fā)生出血應(yīng)立即給予維生素K1拮抗處理。7月25日復(fù)查K+3.01 mmol·L-1，螺內(nèi)酯片繼續(xù) 40 mg，po，tid。7 月 26 日復(fù) 查 PT 40.1 s，INR 3.39，臨床藥師建議繼續(xù)停用華法林片，2 d后復(fù)查PT-INR。

2.3 INR值降至目標(biāo)抗凝范圍

華法林維持到7月28日，肝功能檢查示:ALT 28.7 U·L-1，AST 56.1 U·L-1，ALB 40.6 g·L-1，醫(yī)囑停用人血白蛋白，并加用多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg＋5%葡萄糖注射液 100 mL，iv gtt，qd 保肝處理；復(fù)查PT 28.0 s，INR 2.39，藥師認(rèn)為:目前該患者INR已明顯下降并在目標(biāo)抗凝范圍，遂建議給予華法林片 1.25 mg，qd。醫(yī)囑復(fù)查 WBC 5.6×109/L，停用利可君片，其余治療藥物不變。7月31日查PT 21.7 s，INR 1.87，患者INR降至抗凝目標(biāo)范圍，藥師建議將華法林片增量至1.875 mg，qd。8月2日復(fù)查PT 23.9 s，INR 2.05，華法林片維持 1.875 mg，qd。

3 討 論

心房顫動(dòng)（artrial fibrillation，AF）是臨床常見的持續(xù)性心律失常，一般人群中發(fā)病率為0.4%～2.0%，60歲以上人群為5%～10%，有器質(zhì)性心臟病者AF發(fā)病率40%，心臟瓣膜病變者可高達(dá)60%～70%[2]。AF可致心臟缺乏有效機(jī)械運(yùn)動(dòng)，易在左心房?jī)?nèi)形成血栓，血栓脫落形成的心源性栓子是引起腦卒中的重要危險(xiǎn)因素[3]，需對(duì)AF患者進(jìn)行抗凝治療或抗血小板治療。華法林抗凝治療是目前預(yù)防AF患者發(fā)生缺血性腦卒中的主要藥物，也是AF治療的重要策略之一。2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/歐洲心臟病委員會(huì)（ACC/AHA/ESC）AF治療指南中指出:除了孤立性AF或低?；颊呋蛴芯S生素K拮抗劑禁忌的患者外，所有AF患者均建議使用維生素K拮抗劑（華法林）進(jìn)行抗栓治療，以預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道，AF患者服用華法林抗凝治療可以顯著減少約2/3卒中危險(xiǎn)[4]。但華法林抗凝是“雙刃劍”，其在預(yù)防血栓同時(shí)，也增加出血的發(fā)生，尤其對(duì)于65歲以上老年患者，其大出血風(fēng)險(xiǎn)高，即使控制了抗凝強(qiáng)度也易發(fā)生出血。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高齡AF患者一半左右有禁忌或擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)不能應(yīng)用華法林[5]。因此，AF患者在預(yù)防血栓治療前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估，依據(jù)評(píng)估結(jié)果選擇適宜的治療方案。

《2010年ESC房顫治療指南》指出，在AF治療前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行CHA2DS2-VASC評(píng)分和HASBLED評(píng)分，以評(píng)估患者血栓形成危險(xiǎn)度和出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。該患者為70歲女性患者，既往有左下肢深靜脈血栓史和高血壓病史，且存在肝功能不全，按照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其CHA2DS2-VASC評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分分別為5分和3分，為卒中和出血高?；颊?，推薦使用華法林抗凝治療（IA）；但在抗凝治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），并密切觀察患者有無(wú)出血發(fā)生?！?010年ESC房顫治療指南》推薦AF患者華法林抗凝治療適宜的INR為2.0～3.0，但考慮該患者有出血高危因素，遂建議其INR維持在2.0～2.5。

該患者華法林初始劑量為2.5 mg·d-1，連續(xù)用藥8 d，INR由最初2.53驟升至4.19，臨床藥師分析可能與以下因素有關(guān):

（1）老年患者肝臟代謝與腎臟排泄能力下降，華法林清除率降低。老年患者肝臟的血流量比青年人減少40%～50%，65歲老年人的腎血流量?jī)H為年輕人的40%～50%，腎小球?yàn)V過率自20歲后每10年約減6%，尤其在50～60歲下降更明顯[6]。因此，老年患者對(duì)華法林敏感性增加，易致PT延長(zhǎng)，INR升高，出血發(fā)生率亦增加，60歲以上老年患者，年齡每增加10歲，華法林劑量應(yīng)降低8%。除與年齡因素有關(guān)外，華法林維持劑量與機(jī)體身高、體重呈正相關(guān)[7]。該患者近期體重有下降，且為出血高危人群，華法林劑量應(yīng)給予較低維持劑量?；颊呷朐呵叭A法林一直服用2.5 mg·d-1，INR為2.53，入院后華法林亦給予 2.5 mg·d-1，INR 升至 4.19。因此，臨床藥師認(rèn)為2.5 mg·d-1對(duì)于患者而言可能劑量偏大，且華法林用藥期間未規(guī)律監(jiān)測(cè)INR，入院連續(xù)用藥8 d后才監(jiān)測(cè)INR，致使INR上升至4.19。

（2）肝臟為人體重要臟器，具有廣泛生理功能，主要參與白蛋白和凝血因子等的生物合成、體內(nèi)毒素的解毒以及藥物的代謝等。該患者為肝硬化失代償期，肝細(xì)胞受損，肝功能下降，導(dǎo)致肝臟合成白蛋白能力減弱，加上肝硬化失代償期可引起腹水和胸腔積液，大量白蛋白丟失，導(dǎo)致低蛋白血癥。華法林口服吸收主要與血漿白蛋白結(jié)合，其血漿白蛋白結(jié)合率可高達(dá)99.4%，而發(fā)揮抗凝作用的是游離型華法林，低蛋白血癥時(shí)可使華法林與白蛋白結(jié)合下降，致使游離型華法林血藥濃度增加，華法林作用增強(qiáng)。華法林為維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子II、VII、IX、X的羧化作用，使凝血因子停留于無(wú)活性的前體階段，發(fā)揮抗凝作用[8]。體內(nèi)凝血因子主要在肝臟生物合成，目前臨床可知的14個(gè)凝血因子中12個(gè)是由肝臟參與合成的，占85.71%。肝功能不全可使凝血因子合成下降，PT延長(zhǎng)，增強(qiáng)華法林抗凝作用。此外，華法林主要通過肝臟代謝，經(jīng)肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞色素P450羥基化，其代謝同工酶包括CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19 等，肝功能異常患者可使藥物代謝酶合成減少，使華法林代謝減緩，藥物消除半衰期延長(zhǎng)，對(duì)華法林抗凝作用起到延長(zhǎng)和增效作用。肝功能受損患者服用同等劑量華法林后INR較肝功能正常者偏高，且易導(dǎo)致出血并發(fā)癥的發(fā)生[9]。

（3）藥物相互作用可增強(qiáng)華法林抗凝療效。患者住院期間先后給予左氧氟沙星、頭孢唑肟鈉抗感染治療?？咕幬镌诎l(fā)揮抗感染治療的同時(shí)，可抑制腸道細(xì)菌繁殖，而維生素K的合成需在腸道細(xì)菌參與下進(jìn)行。因此抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物的使用可抑制腸道細(xì)菌合成維生素K，使維生素K生成和吸收減少，維生素K依賴性凝血因子的合成障礙，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。此外，抗菌藥物還可影響凝血因子前體的合成和活化，與華法林產(chǎn)生協(xié)同抗凝作用。另外，左氧氟沙星等喹諾酮類抗菌藥物可使華法林從血漿白蛋白結(jié)合部位釋放出來，使游離華法林濃度升高，抗凝活性增強(qiáng)。

研究表明，華法林所致出血與INR呈高度相關(guān)性，INR＞4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加，INR＞5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。INR3.0～4.5時(shí)出血發(fā)生率比2.0～3.0時(shí)高3倍[10]。該患者INR達(dá)到4.19，且存在出血高危因素，出血風(fēng)險(xiǎn)極大，遂給予停用華法林。華法林消除半衰期36～42 h，其代謝產(chǎn)物亦具有微弱抗凝活性，其作用可持續(xù)2～5 d，加之華法林代謝受到抑制，致使華法林停藥2 d復(fù)測(cè)INR仍維持在3.39的較高水平，連續(xù)停用華法林4 d，并給予補(bǔ)充白蛋白和改善肝功能后，INR才緩慢降至2.39。

4 小 結(jié)

華法林抗凝治療成為AF標(biāo)準(zhǔn)治療的重要組成部分，但治療前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行血栓危險(xiǎn)度及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。臨床藥師亦可發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，對(duì)患者治療過程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)于有出血傾向如高齡、肝功能不全及既往出血性疾病患者，除了進(jìn)行對(duì)癥處理外，還要將華法林維持劑量適量減少，密切監(jiān)測(cè)PTINR，觀察患者有無(wú)出血的發(fā)生，并注意藥物相互作用對(duì)華法林抗凝療效的影響。在保證華法林預(yù)防AF所致血栓栓塞性疾病療效的基礎(chǔ)上，最大程度地減少華法林所致出血的發(fā)生率，降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

[1]Khecht S，Wilton SR,Haissaguene M.The 2010 update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation[J].Circulation,2010,74(12)∶2534-7.

[2]于永紅，張瑞成.慢性心房顫動(dòng)患者服用華法林時(shí)合適INR 值探討[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8（36）:258-9.

[3]梁中華，孫云才，張偉華.心房纖顫并發(fā)血栓栓塞危險(xiǎn)因素分析[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（9）:29-30.

[4]王 平，馬長(zhǎng)生.心房顫動(dòng)的華法林抗凝治療及新型抗凝藥物[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2011，19（4）:289-92.

[5]張 澍.中國(guó)心房顫動(dòng)抗凝治療現(xiàn)狀 [J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（27）:5-6.

[6]陳雅敏.特殊人群的藥物警戒 [J].藥物流行病學(xué)雜志，2011，20（6）:315-7.

[7]徐 丹，劉 媛，鐘詩(shī)龍，等.心臟瓣膜置換術(shù)后影響華法林抗凝療效的人口學(xué)因素分析 [J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（5）:750-3.

[8]何培根，閔新文，鄭 芳，等.華法林鈉藥理作用影響因素與華法林鈉用藥監(jiān)護(hù) [J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（5）:668-70.

[9]Rieder MJ,Riener AP,Gage BF,et al.Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J].N Engl J Med,2005,352(22)∶2285-93.

[10]王兆鉞.抗凝治療及出血危險(xiǎn)的研究現(xiàn)狀 [J].血栓與止血學(xué)，2011，17（5）:231-3.