利福平抗結(jié)核致腹瀉的臨床分析

吳玉姣，朱珊梅，唐風(fēng)雷

常州市第三人民醫(yī)院藥劑科，江蘇常州 213000

利福平為半合成廣譜抗生素,以其高效、低毒、可口服等優(yōu)點,已廣泛地運用于結(jié)核病的治療中。作為臨床抗結(jié)核治療一線藥物，利福平的使用頻率很高，而抗結(jié)核療程長的特點又導(dǎo)致了利福平服用時間很長，因此利福平的副作用問題始終是一個值得關(guān)注的問題。既往關(guān)于利福平副作用的報道主要集中在肝功能損害方面，而利福平相關(guān)性腹瀉,國內(nèi)報道較少[1]。我們抽取了2年內(nèi)200例使用利福平抗結(jié)核治療的住院患者進(jìn)行回顧性分析。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組200例結(jié)核患者中男80例，女120例；年齡20～76歲。發(fā)生利福平相關(guān)性腹瀉的有31例，而其中60歲以上患者21例，60歲以下10例，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01。

1.2 臨床表現(xiàn)

上述患者除有不同程度的原發(fā)疾病外，均有腹瀉，表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、水樣便、粘液便、膿血便，或伴有不同程度的惡心嘔吐、發(fā)熱、脫水、電解質(zhì)紊亂及酸中毒等;腹部體征較少，多為輕微腹部壓痛、腸鳴音增強，還有3例出現(xiàn)不完全性腸梗阻。癥狀出現(xiàn)于利福平應(yīng)用第 2～18 天，平均（6.7±3.8）d。腹瀉持續(xù)時間 7～19 d，平均8.2 d。

1.3 利福平給藥情況

31例患者均為口服給藥，利福平0.45 g/d頓服。而同一時期200例患者中給予利福平針劑或者利福噴丁治療的患者均未出現(xiàn)利福平相關(guān)性腹瀉。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本組患者的診斷符合2001年1月2日頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

入選標(biāo)準(zhǔn):在應(yīng)用利福平治療過程中或之后出現(xiàn)腹瀉，而停藥或改變給藥方式腹瀉即緩解。多次糞鏡檢提示球菌和桿菌比例失調(diào)，糞涂片多次發(fā)現(xiàn)陽性球菌或真菌，包括假膜性腸炎、出血性結(jié)腸炎、真菌性腸炎。

排除:食物中毒、脂肪瀉、腸易激綜合征、病毒性腸炎、細(xì)菌性痢疾、沙門菌腸炎、缺血性腸炎及慢性腸炎。

1.5 糞常規(guī)檢查

鏡檢時并無特征性改變，可見紅、白細(xì)胞，球菌/桿菌比例失調(diào)，糞涂片多次發(fā)現(xiàn)陽性球菌或真菌，部分病例鏡檢未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞成分，普通的糞培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)難辨梭狀芽胞桿菌。有3例頑固性腹瀉行腸鏡檢查，結(jié)果有潰瘍性結(jié)腸炎的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸、升結(jié)腸粘膜水腫，充血、散在淺潰瘍。

2 結(jié) 果

通過對上述病例資料的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)慢性腹瀉是口服利福平治療的常見并發(fā)癥，我院2年200例患者中其發(fā)生率為15.5%；而腹瀉發(fā)生的時間可以在服藥剛開始，也可以在服藥過程中，無明顯時間相關(guān)性，但是老年患者發(fā)生率明顯高于年輕患者；不同的給藥途徑與腹瀉發(fā)生有明顯的相關(guān)性，口服給藥容易導(dǎo)致腹瀉，靜脈給藥幾乎未出現(xiàn)利福平相關(guān)性腹瀉，而以利福噴丁間隙性給藥也可大大降低腹瀉的發(fā)生率。

3 討 論

結(jié)核病的發(fā)病率逐年上升。利福平作為抗結(jié)核病的臨床一線用藥，對于結(jié)核病的治療尤為重要，而腹瀉作為一種常見的不良反應(yīng)常常導(dǎo)致患者被迫停藥，致使抗結(jié)核菌治療不理想，影響患者的療效和預(yù)后。正確分析利福平相關(guān)性腹瀉并且采取相應(yīng)的對策，是臨床治療中很重要的環(huán)節(jié)。

利福平為半合成廣譜殺菌劑，與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程。

作為一種廣譜抗生素其引起慢性腹瀉的機制與其他抗生素相關(guān)性腹瀉一樣，引起腸道生態(tài)平衡失調(diào)，腸道菌群改變，發(fā)生腹瀉。

由于菌群交替所致，稱 “菌群交替性腸炎”或“與抗菌藥物相關(guān)的腸炎[3]。主要病原菌有難辨梭狀芽胞桿菌，其它病原體有產(chǎn)氣莢膜桿菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、抗藥沙門菌以及念珠菌等。

抗生素使腸道生理性細(xì)菌明顯減少，使多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉；抗生素的直接作用可引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶的活性降低，或者與腸道內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收減少，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉。

但也有報道利福平可以治療腹瀉，這主要是指急性細(xì)菌性腸炎，而利福平作為一種廣譜抗生素短期應(yīng)用可起到殺菌止瀉的作用。如果長期大劑量服用則引起腸道菌群失調(diào)反而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。

利福平在胃腸道中吸收良好。該品主要經(jīng)膽道和腸道排泄，可進(jìn)入腸肝循環(huán)，60%～65%的給藥量經(jīng)糞便排出[4]。這就導(dǎo)致口服給藥容易引起腸道菌群失調(diào)而致腹瀉。腹瀉可發(fā)生于利福平治療起始或者過程中，無明顯的時間和劑量依賴性。臨床上表現(xiàn)為腹瀉和假膜性腸炎兩種類型。前者病情較輕，后者嚴(yán)重甚至致死。重癥患者可并發(fā)脫水、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、休克、DIC以及腸出血、腸穿孔、中毒性腸麻痹等。

本組31例患者中，60歲以上患者占67.7%，明顯高于60歲以下患者。這說明年齡越大引起利福平相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率越高，這可能與老年人本身腸道內(nèi)雙歧桿菌等正常菌群減少有關(guān)[5]，使用利福平后更易造成正常菌群的破壞，合并真菌感染的可能性增加。

利福平相關(guān)性腹瀉必須與不潔飲食引起的急性腸炎以及潰瘍性結(jié)腸炎相區(qū)別。這決定著患者是否需要停藥或者更換給藥方式，因此也是至關(guān)重要的問題。不潔飲食引起的急性腸炎是臨床最常見的腹瀉原因，多有明顯的誘因，常常伴有腹痛、發(fā)熱、血象升高等，治療后能迅速好轉(zhuǎn)；而停用利福平對病情無明顯影響。另外，結(jié)核分枝桿菌感染被認(rèn)為是潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病原因之一，因此結(jié)核患者本身容易患潰瘍性結(jié)腸炎，而該病的治療與普通腹瀉完全不同，因此有必要進(jìn)行鑒別，以免貽誤患者病情。在本組31例患者中腸鏡發(fā)現(xiàn)有3例潰瘍性結(jié)腸炎患者，所以如果有粘液膿血便的患者宜早日行腸鏡檢查。

對于利福平所致腹瀉一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)采取積極的干預(yù)措施，如改變給藥途徑，給予利福平針劑或者利福噴丁每周2次間隙給藥，同時給予調(diào)整腸道菌群的藥物；若無效則考慮停藥。通過上述治療大多可治愈，但明顯延長了住院時間，增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。是否在治療開始的同時即給予補充腸道有益菌群，是否靜脈給藥優(yōu)于口服給藥，都是值得探討的問題。

[1]周春蘭，嚴(yán)國傳.利福平致全身皮疹和嘔吐、腹瀉的副反應(yīng)臨床分析——附45例報告[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，23（3）:299-300.

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）[S].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（5）:314-20.

[3]韓宗信，劉翠萍，王明珍.抗生素相關(guān)性腸炎及臨床診治[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17（11）:943-5.

[4]鄧立東，陳 鈞，蔣學(xué)華，等.利福平、異煙肼及其聯(lián)用時的臨床藥代動力學(xué)與應(yīng)用[J].中國藥房，2002，13（3）:179-80.

[5]許 冬，李 敏，王建成，等.老年人腸道菌群與腸道黏膜免疫相關(guān)性分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，28（7）:577-9.