丹參素藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

舒菁菁， 李 菲，董雅芬1,，金 磊，鄒 豪，張 川

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研究中心，上海 200433)

丹參素藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

舒菁菁1，2， 李 菲2，董雅芬1,2，金 磊2，鄒 豪2，張 川1，2

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研究中心，上海 200433)

丹參是一種廣泛用于心血管疾病治療的傳統(tǒng)中藥，其主要活性成分丹參素是其研究的熱點(diǎn)。近年來，對丹參素的藥理作用研究主要集中在探討其心血管活性特點(diǎn)及作用機(jī)制方面。本文查閱了近5年來的文獻(xiàn)，歸納總結(jié)了丹參素的藥理作用特點(diǎn)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

丹參素；藥理作用；機(jī)制

丹參為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，歷代本草均有收載。其味苦，性微寒，歸心、肝二經(jīng)。具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩之功效。丹參在臨床上廣泛用于心血管系統(tǒng)疾病的治療，其具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈血流量、防止心肌缺血和心肌梗塞、改善微循環(huán)、降低心肌耗氧量等作用。丹參素是從丹參水溶性部位分離得到的主要活性成分，國內(nèi)外特別是我國學(xué)者對其藥理作用進(jìn)行了大量的研究。2007年以后，未見有對丹參素藥理作用進(jìn)行的系統(tǒng)性綜述。本文對近5年來有關(guān)丹參素的藥理學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 丹參素的理化性質(zhì)

丹參素化學(xué)名稱為β-(3,4-二羥基)苯基乳酸，分子式為C9H10O5，為白色長針狀結(jié)晶，易溶于水，稍溶于乙醇和甲醇。丹參素具有鄰苯二酚的結(jié)構(gòu)，是一種不穩(wěn)定的酚性芳香酸類化合物，在水溶液中與空氣接觸易氧化成醌式結(jié)構(gòu)，在偏堿時(shí)更易氧化，使溶液呈桔黃色，因而在其注射液的配制中需添加一定的抗氧劑。

2 丹參素的藥理作用

2.1改善心血管功能

2.1.1抑制心肌肥大 心肌肥大是指心肌對由各種原因?qū)е碌难簞?dòng)力學(xué)超負(fù)荷而作出的適應(yīng)性反應(yīng)。心肌肥大是一種產(chǎn)生較緩慢但較有效的代償性機(jī)制。但這種代償功能也有其不利之處，主要是因?yàn)榉蚀蟮男募⌒柩踉黾?，而冠狀?dòng)脈的供血量往往不能滿足其需求，故肥大心肌的功能若不能長期維持正常，將最終轉(zhuǎn)向心力衰竭。Tang等[1]評價(jià)了丹參素對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚大鼠的心肌保護(hù)作用，首次報(bào)道丹參素能逆轉(zhuǎn)心室組織中間隙鏈接蛋白43(Cx43)的減量調(diào)節(jié)作用。試驗(yàn)證明，心肌病模型中左心室的Cx43的表達(dá)受到減量調(diào)節(jié)，而丹參素能逆轉(zhuǎn)這種受減量調(diào)節(jié)Cx43的蛋白水平，顯示了潛在的抗氧化活性和細(xì)胞保護(hù)作用。Le等[2]采用心肌肥厚大鼠的離體心臟模型，研究了丹參素對缺血再灌注導(dǎo)致的心律失常的保護(hù)作用。丹參素對甲狀腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中NO信號通道的影響少有報(bào)道。試驗(yàn)結(jié)果表明，丹參素能增加NO含量和保護(hù)eNOS活性，顯著減輕心肌肥厚大鼠缺血再灌注損傷的程度。Guo等[3]研究證明，丹參素不僅明顯抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，同時(shí)也可明顯抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高。表明丹參素可能具有鈣拮抗劑的作用，通過抑制血管緊張素Ⅱ所介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，從而抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌成纖維細(xì)胞的增殖。

2.1.2改善心肌能量代謝及電生理 能量代謝障礙是缺血再灌注損傷的基礎(chǔ)，因此ATP的生成和保存是心肌保護(hù)的重要前提。張琳等[4]發(fā)現(xiàn)丹參素不僅可以使大鼠離體心臟ATP含量及腺苷酸能荷值升高，乳酸含量降低，還可以降低添加脂肪酸的缺血再灌注心肌組織乙酰CoA/CoA比值，提示丹參素對病理狀態(tài)下心肌脂肪酸的氧化有一定的抑制作用，改善病理狀態(tài)下的心肌能量代謝，對缺血再灌注心肌有保護(hù)作用。Gu等[5]發(fā)現(xiàn)丹參素可影響大鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程(APD)，其作用包括：使APD25、APD50和APD90顯著縮短；抑制L-型鈣電流；使ATP敏感性鉀電流(IKATP)外向電流增大，此效應(yīng)呈濃度依賴性。由此可得出結(jié)論：丹參素的心肌保護(hù)作用機(jī)制與抑制L-型鈣電流和部分激活I(lǐng)KATP外向電流有關(guān) 。

2.1.3改善心肌血流動(dòng)力學(xué) 陳維中等[6]采用心臟導(dǎo)管法觀察了丹參素鈉注射液(2、4、8 mg/kg)對麻醉犬心率(HR)、收縮壓(SAP)、舒張壓(DAP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、左心室收縮壓(LVSP)、左心室平均壓(MLVP)、左心室收縮壓最大變化速率(±dp/dtmax)、左心室舒張末期壓(LV-EDP)等血流動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，丹參素鈉注射液顯著增加LVSP、±dp/dtmax，對SAP、DAP、MDP無顯著影響。結(jié)果表明，丹參素鈉注射液可直接增強(qiáng)心肌收縮性能，提高心臟泵血功能、增加心輸出量，具有正性肌力作用。

2.1.4擴(kuò)張冠脈 血管的收縮和舒張主要受內(nèi)外電流的平衡調(diào)節(jié)，鈣激活鉀通道(KCa)是血管平滑肌最主要的外向電流通道，而鈣通道則是血管平滑肌上主要的內(nèi)向電流通道[7]。許多擴(kuò)張冠脈藥物就是通過阻滯鈣內(nèi)流和激活KCa而起作用。White等[8]證實(shí)心鈉素通過阻滯鈣通道和激活KCa從而大大降低了平滑肌細(xì)胞的電興奮性。Lam等[9]研究證明，丹參素及丹參水提物對大鼠冠脈環(huán)擴(kuò)張作用是通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流而起作用；同時(shí)，鉀通道的開放對防止Ca2+內(nèi)流也起到了輔助作用，此作用不涉及內(nèi)皮依賴的機(jī)制。

2.1.5防治動(dòng)脈粥樣硬化 內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)因子[10]。Yang等[11]采用甲硫氨酸致大鼠高同型半胱氨酸血癥模型，觀察了丹參素對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，造模同時(shí)和造模之后的丹參素處理均降低了降主動(dòng)脈中的腫瘤壞死因子α(TNF-alpha) 和細(xì)胞間粘附分子-1 (ICAM-1)的表達(dá)，顯著地減少了血清中高半胱氨酸、血漿中的內(nèi)皮素的含量，增加了一氧化氮(NO)的含量。試驗(yàn)證明丹參素能抑制或緩解動(dòng)脈粥樣硬化的形成，機(jī)制可能是抑制動(dòng)脈內(nèi)皮組織中典型的致炎細(xì)胞因子和粘附分子，也包括高半胱氨酸和循環(huán)分子的改變。

氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)能誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的增殖，是致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。鄭蓮星等[12]發(fā)現(xiàn)丹參素可明顯降低OX-LDL引起的吸光度(用細(xì)胞毒性測定法MTT檢測)的升高，可降低OX-LDL引起的血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)表達(dá)水平。結(jié)果表明，丹參素可對抗OX-LDL致血管平滑肌細(xì)胞的增殖，其可能是通過降低OX-LDL引起的PDGF-BB表達(dá)水平而發(fā)揮作用。

2.2修復(fù)神經(jīng)組織 丹參是一種常用于治療心血管疾病的中草藥，可減輕腦組織的缺血性損傷，并參與神經(jīng)組織的修復(fù)[13]。龐鶴等[14]觀察了丹參素對神經(jīng)細(xì)胞SH-SY5Y缺氧/缺糖損傷時(shí)線粒體膜電位(MMP)和凋亡的影響。實(shí)驗(yàn)證明丹參素對腦缺血性損傷的保護(hù)作用機(jī)制可能包括：抑制缺氧/缺糖損傷對細(xì)胞線粒體的損傷；穩(wěn)定MMP；改善缺氧/缺糖損傷所致的線粒體氧化磷酸化功能障礙；調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝；抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。郭國慶等[15]觀察了丹參素對胎鼠腦神經(jīng)干細(xì)胞遷移的誘導(dǎo)作用，結(jié)果表明，丹參素對胎鼠腦神經(jīng)干細(xì)胞有強(qiáng)烈的促遷移作用，能促進(jìn)室管膜下神經(jīng)干細(xì)胞向其他腦區(qū)遷移。孫超等[16]觀察了丹參素對神經(jīng)細(xì)胞損傷的改善作用。試驗(yàn)采用細(xì)胞培養(yǎng)上清乳酸脫氫酶(LDH)活性反映細(xì)胞受損傷程度，并測定了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性，以反映細(xì)胞氧化脅迫狀態(tài)。結(jié)果顯示,丹參素可抑制細(xì)胞內(nèi)SOD活性的降低，對上述各損傷指標(biāo)均有明顯的干預(yù)作用，且具有濃度依賴性。研究結(jié)果提示丹參素對神經(jīng)細(xì)胞損傷具有明顯保護(hù)作用，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.3抗肝纖維化 余斌斌等[17]發(fā)現(xiàn)丹參素可抑制正常傳代培養(yǎng)的和經(jīng)白細(xì)胞介素-lβ(IL-lβ)刺激的大鼠HSC增殖、I型膠原合成與分泌。戴晴等[18]觀察了丹參素對轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)活化的大鼠肝星狀細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)丹參素能下調(diào)HSCs細(xì)胞膜上TβRI、Ⅱ蛋白的表達(dá)，抑制了HSCs的活化增殖；丹參素能上調(diào)HSCs內(nèi)Smad7 mRNA表達(dá)，并下調(diào)Smad2、Smad3 mRNA表達(dá)，抑制HSCs活化，并抑制TGF-β1誘導(dǎo)的HSCs活化。Wu等[19]觀察了丹參素對活化的鼠肝星狀細(xì)胞(HSCs)內(nèi)c-Jun氨基末端激酶(JNK)和核因子-κB信號通路的抑制作用，并探討其抗肝纖維化作用的機(jī)制。發(fā)現(xiàn)丹參素能抑制HSCs的活性和增殖，增加HSCs的凋亡率，減少III型膠原的合成和分泌；能明顯抑制IL-1β刺激的HSCs中JNK、P-IκB-α的磷酸化和核因子-κB的表達(dá)，其機(jī)制可能是丹參素抑制了JNK和核因子-κB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.4抗癌作用 趙廣榮等[20]采用體外抗癌藥物篩選模型，評價(jià)了丹參素的抗癌活性。試驗(yàn)以遺傳物質(zhì)DNA為靶標(biāo)，溴化乙錠 (EB)為致癌物質(zhì)，利用熒光光譜檢測了丹參素對EB-DNA體系的熒光猝滅效應(yīng)；利用圓二色譜技術(shù)檢測丹參素對EB-DNA體系的干擾作用。結(jié)果顯示，丹參素能明顯抑制EB-DNA體系的熒光強(qiáng)度，且具有濃度依賴性；丹參素能夠有效阻斷EB嵌入DNA的堿基對中，維持DNA分子的正常構(gòu)象，表明丹參素能顯著抑制致癌劑對DNA鏈的嵌合，具有一定的抗癌活性。Zhang等[21]評價(jià)了丹參素對B16F10黑色素瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性。在體外試驗(yàn)中，丹參素雖然不能抑制B16F10黑色素瘤細(xì)胞和HUVEC的增殖，但是它明顯地抑制了VEFG介導(dǎo)的內(nèi)皮遷移及絨毛膜尿囊膜中新血管的生成，下調(diào)了B16F10黑色素瘤細(xì)胞中MMP-2,9和VEGF的表達(dá)。在動(dòng)物試驗(yàn)中，丹參素顯著抑制自發(fā)性和試驗(yàn)性的B16F10黑色素瘤轉(zhuǎn)移模型中的肺轉(zhuǎn)移。所有這些結(jié)果都表明丹參素能通過抑制腫瘤血管的發(fā)生和腫瘤侵入而起到抗腫瘤作用。

2.5治療先兆子癇 先兆子癇是指妊娠24周左右，伴隨高血壓和蛋白尿，病人出現(xiàn)頭痛、眼花、惡心、嘔吐、上腹不適等癥狀[22,23]。Shen 等[24]評價(jià)了丹參素對磷酸酰絲氨酸/磷酸卵磷脂微泡誘導(dǎo)的母體綜合征小鼠的影響。實(shí)驗(yàn)比較了高、低劑量丹參素、阿司匹林、肝素鈉對收縮壓，尿蛋白總量，止血功能參數(shù)(平均血小板數(shù)，血漿抗凝血酶Ⅲ的活性，血漿D-二聚體水平，凝血酶時(shí)間)的影響。實(shí)驗(yàn)表明，丹參素可降低胎盤血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)，降低胎盤早剝和腸出血的危險(xiǎn)。在小鼠試驗(yàn)中，不同劑量的丹參素都沒有觀察到有副作用的發(fā)生。結(jié)果表明，丹參素在改善先兆子癇小鼠的母體綜合征中是安全有效的，建議懷孕期間長期服用低劑量的丹參素，可以保證母體安全并改善先兆子癇綜合征。

2.6抗腹膜纖維化 腹膜纖維化是腹膜透析較嚴(yán)重的并發(fā)癥，往往導(dǎo)致患者退出腹透治療。高糖及非生物相容性的腹透液、腹透相關(guān)性腹膜炎及尿毒癥毒素是導(dǎo)致腹膜纖維化綜合征的主要危險(xiǎn)因素[25]。目前，所有腹透液均以葡萄糖作為滲透劑，而葡萄糖及其代謝產(chǎn)物均可破壞腹膜的完整性。Zhang等[26]探討了丹參素對腹膜間皮細(xì)胞(HPMCs)分泌細(xì)胞外基質(zhì)I型膠原及纖維連接蛋白的影響。實(shí)驗(yàn)以不同濃度丹參素干預(yù)高糖刺激培養(yǎng)的HPMC，RT-PCR法檢測細(xì)胞內(nèi)I型膠原、纖維連接蛋白的mRNA表達(dá)，酶聯(lián)免疫吸附測定法或免疫熒光法測定FN, Col-I ,HO-1 和ET-1。結(jié)果顯示，丹參素能減弱FN和Col-I的蛋白表達(dá)和mRNA的表達(dá)，并呈濃度、時(shí)間依賴性。相對于高糖組，丹參素組的ET-1蛋白含量和mRNA含量顯著降低，HO-1的蛋白水含量和mRNA的含量顯著增加并呈劑量依賴性。試驗(yàn)結(jié)果表明，丹參素能通過抑制高糖誘導(dǎo)的FN和Col-I的表達(dá)來保護(hù)HPMCs，這可能與抑制了氧化應(yīng)激機(jī)制有關(guān)。

3 結(jié)語

綜上所述，隨著丹參素的研究深入，它的藥理作用及機(jī)制日漸明朗，不斷有新的藥理作用被發(fā)現(xiàn)，希望丹參素早日在疾病防治方面能被充分利用，充分挖掘中藥有效成分對疾病作用的機(jī)制，促進(jìn)祖國醫(yī)藥與國際接軌，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展。

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ProgressonthepharmacologicalactionsandmechanismofDanshensu

SHU Jing-jing1,2,LI Fei2,DONG Ya-feng1,2,JIN Lei2,ZOU Hao2,ZHANG Chuan1,2

(1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine , Fuzhou 350108 , China; 2. New Drug Research Center, School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Salvia was a traditional Chinese medicine, which was widely used for cardiovascular treatment. The water-soluble components of Salvia was Danshensu, which had become one of the research hotspots. In recent years, the pharmacological research of danshensu focused on the characteristics of the activity and its roles in cardiovascular mechanisms. The literatures of past five years were reviewed and new pharmacological actions and mechanism studies of danshensu were summarized.

Danshensu; pharmacological actions; mechanism

舒菁菁(1987-)，女,碩士研究生.E-mail:amen63@yahoo.cn.

張 川.Tel：(021)81871358， E-mail:zhangchuan@smmu.edu.cn.

R285

A

1006-0111(2012)04-0266-04

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.006

2011-11-21

2012-01-20