多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳曉紅(綜述)，潘玉紅(審校)

(宜昌市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北宜昌443002)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率達(dá)5%～10%［1-2］。其主要表現(xiàn)為高雄激素、月經(jīng)異常、不孕以及卵巢多囊化改變。同時(shí)可伴有胰島素抵抗、肥胖、血脂異常等代謝異常，還可使患者糖尿病、高血壓、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加［3］。由于其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其成為婦科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。PCOS作為一組臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性［3-6］的疾病，其囊括了輕癥患者到有嚴(yán)重生育障礙、內(nèi)分泌及代謝紊亂的患者。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，可能是遺傳因素以及環(huán)境因素共同作用最終導(dǎo)致了疾病的發(fā)生［7］。

1 遺傳學(xué)因素

多項(xiàng)研究顯示，PCOS發(fā)病有家族聚集性，且有資料表明PCOS主要以常染色體顯性方式遺傳［5-6］，并且在一級(jí)親屬中容易發(fā)生［7-8］。Kahsar Miller等［9］對(duì)93例PCOS患者的78名母親和50名姐妹進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其患病率分別為24%和32%，明顯高于一般人群。Ferriman等［10］的研究也得出相同的結(jié)論，提示遺傳因素在PCOS發(fā)病中可能發(fā)揮作用。2006年荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)雙胞胎調(diào)查研究顯示，雙胞胎的PCOS發(fā)病有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性，且同卵雙胞胎關(guān)聯(lián)性(0.71)明顯高于異卵雙胞胎(0.38)［11］。Urbanek等［12］分別針對(duì)85名PCOS白人女性以及367例有PCOS患者的家系的研究顯示，PCOS發(fā)病與染色體19p13.2的 D19S884位點(diǎn)有關(guān)，而該位點(diǎn)與胰島素受體基因編碼有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)遺傳因素在PCOS發(fā)病上的重要作用。Chen 等［13］對(duì)744例漢族女性PCOS患者以及895名正常人的全基因組分析顯示，PCOS發(fā)病與染色體 2p16.3、2p21 以 及9q33.3區(qū)域密切相關(guān)。目前針對(duì)PCOS的致病基因［1-2，5-8］篩選集中在胰島素作用通路、甾體激素合成、促性腺激素作用和調(diào)節(jié)、慢性炎性反應(yīng)、易患基因、多態(tài)性等相關(guān)基因上，例如FBN(Fibrillin)3、POMC(proopiomelanocortin)、ACVR(activin receptor)2A、FEM(feminization)1B、SGTA(small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein alpha)、膽固醇側(cè)鏈裂解酶(cytochrome P450，CYP)11a基因、芳香化酶CYP19基因等。目前未發(fā)現(xiàn)單個(gè)基因?qū)е翽COS，而多個(gè)染色體位點(diǎn)和PCOS的相關(guān)性可能與PCOS臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性相關(guān)。目前我國(guó)已經(jīng)建立了首批PCOS來(lái)源的人胚胎干細(xì)胞系，并定向分化為脂肪細(xì)胞，以期從干細(xì)胞水平探討PCOS的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施［14］。

2 環(huán)境因素

相關(guān)環(huán)境因素，如肥胖和碳水化合物的攝入、鍛煉情況、青春期前緊張壓力和(或)激素暴露情況等與PCOS發(fā)病相關(guān)。

2.1 出生前 目前有研究［15］報(bào)道 PCOS病變起始于胚胎期，由于PCOS是一組具有相同表征的疾病的綜合。有研究人員提出［16］，在任何一階段導(dǎo)致的高雄激素暴露都能導(dǎo)致PCOS典型癥狀的呈現(xiàn)，如胰島素抵抗的產(chǎn)生以及排卵功能的障礙。研究發(fā)現(xiàn)，出生的低體質(zhì)量?jī)杭霸缙谏L(zhǎng)趕超，導(dǎo)致早期的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致性早熟及青少年時(shí)期的高雄激素癥狀，最終導(dǎo)致成年時(shí)PCOS的發(fā)生。而21-羥化酶缺陷癥導(dǎo)致的腎上腺增生患者以及先天性雄性化腎上腺腫瘤患者在胎兒時(shí)期會(huì)在宮內(nèi)暴露于過(guò)量的雄激素，即使之后經(jīng)過(guò)治療，雄激素變?yōu)檎Ｋ?，成年后患者仍然?huì)表現(xiàn)出一系列PCOS的典型癥狀，如功能性卵巢高雄激素以及黃體生成素(luteinizing hormone，LH)高分泌、排卵障礙以及卵巢多囊化表現(xiàn)，同時(shí)往往還伴有中心性肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)［17-18］。Abbott等［19］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在胎兒時(shí)期暴露于高雄激素的恒河猴，在成年后會(huì)表現(xiàn)出典型的PCOS癥狀，如月經(jīng)不規(guī)律、周期性無(wú)排卵、以及卵巢多囊化表現(xiàn)，同時(shí)其卵巢及腎上腺的雄激素產(chǎn)生也增多，也會(huì)有LH高分泌現(xiàn)象。由此看來(lái)，胎兒時(shí)期暴露于高雄激素后一系列內(nèi)分泌及生殖改變可能最終導(dǎo)致了PCOS的產(chǎn)生。

2.2 出生后 通常認(rèn)為出生后的環(huán)境因素，如飲食及生活方式對(duì)患者的PCOS發(fā)生有較大的影響。多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外針對(duì)PCOS的膳食調(diào)查顯示，PCOS相比對(duì)照組在24 h飲食總能量和攝入三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的量均大于正常育齡婦女，而且PCOS患者的食物構(gòu)成比例中脂類(lèi)的構(gòu)成比大于對(duì)照組，提示PCOS患者的飲食存在攝入能量過(guò)多及攝入食物營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)不均衡的問(wèn)題。這些研究表明［20］，飲食能量和結(jié)構(gòu)在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。而流行病學(xué)調(diào)查顯示，大約30%的肥胖女性患有PCOS，正常體質(zhì)量女性人群中只有5%的比例［21］。肥胖一般發(fā)生于PCOS發(fā)病前或發(fā)病早期，提示肥胖可能在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用［22］，也說(shuō)明肥胖與PCOS的發(fā)病密切相關(guān)。有資料表明［2］，肥胖PCOS患者較非肥胖PCOS患者存在更嚴(yán)重的內(nèi)分泌及代謝紊亂。而生活方式的改變，如加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉、減肥、改善飲食結(jié)構(gòu)等可以改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及高雄激素血癥，從而明顯地減輕PCOS患者的相關(guān)癥狀、改善其代謝異常、規(guī)律排卵周期甚至能使患者成功妊娠［23-24］。近年來(lái)研究表明，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物也與PCOS的發(fā)生有關(guān)［25-26］。

3 PCOS的激素代謝因素

PCOS作為一種生殖內(nèi)分泌疾病，常存在明顯的糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗，且其表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其中突出的是糖、脂代謝的異常。其中糖代謝異常狀態(tài)和脂代謝異常狀態(tài)相互影響促進(jìn)，最終造成了PCOS的糖耐量異常、高雄激素血癥等。

3.1 高胰島素促進(jìn)卵巢局部雄激素的合成 PCOS患者中有高胰島素血癥及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的比率達(dá)50%～70%［27］，而近年來(lái)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)更是被認(rèn)為是PCOS發(fā)生、發(fā)展的核心。由胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及其產(chǎn)生的高胰島素血癥，被認(rèn)為可能促進(jìn)并導(dǎo)致高雄激素血癥，最后共同導(dǎo)致卵泡發(fā)育停滯及相關(guān)臨床表現(xiàn)［28-29］。卵巢組織中胰島素受體基因的廣泛表達(dá)以及卵巢細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中胰島素對(duì)雄激素、雌激素、P4合成的影響也證明了卵巢是胰島素作用的靶器官［29］。

體外實(shí)驗(yàn)證明，胰島素有刺激卵巢合成甾體激素的作用［30］。PCOS患者卵巢在全身胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下仍有對(duì)胰島素的超敏感性，正常濃度的胰島素就能刺激PCOS卵巢細(xì)胞合成更多的雄激素。且胰島素和LH能夠協(xié)同刺激卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生更多的雄激素［5，31］。LH通常通過(guò)對(duì)環(huán)磷酸腺苷依賴(lài)蛋白激酶A途徑的調(diào)節(jié)來(lái)刺激卵泡膜細(xì)胞，胰島素通過(guò)其同源的受體以通過(guò)增加卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷來(lái)協(xié)同促進(jìn)LH的作用，并且也能激活磷脂酰肌醇3激酶以及絲裂原活化蛋白激酶通路來(lái)刺激雄激素產(chǎn)生［29］。

胰島素不僅可以通過(guò)卵巢局部作用導(dǎo)致高雄激素血癥，更能通過(guò)抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白的產(chǎn)生來(lái)提高游離睪酮的作用，來(lái)導(dǎo)致高雄激素表征的產(chǎn)生，致使臨床上有些雄激素水平不高的患者產(chǎn)生較明顯的高雄激素表征，如多毛以及痤瘡等［29，32］。胰島素也能抑制肝臟和卵巢中胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)結(jié)合蛋白的生成，增加游離IGF-1，上調(diào)IGF-1受體的表達(dá)，增加IGF-1、IGF-2的促雄激素生成作用。

3.2 雄激素合成途徑缺陷導(dǎo)致高雄激素水平的產(chǎn)生 P450c17a酶是雄激素合成途徑中的限速酶，LH可以促進(jìn)該酶活性的增高，因而在PCOS患者高LH的影響下，甾體激素的產(chǎn)生增多。Rosenfield［33］的研究表明，PCOS患者的卵泡膜細(xì)胞中有異常增高的P450c17a酶活性，從而導(dǎo)致無(wú)論LH刺激與否都會(huì)有過(guò)多的甾體激素生成。而腎上腺中P450c17a酶活性的增高則能導(dǎo)致過(guò)量雄激素前體脫氫表雄酮與游離脫氫表雄酮的產(chǎn)生，過(guò)多腎上腺來(lái)源的雄激素同過(guò)多卵巢局部來(lái)源的雄激素共同導(dǎo)致高雄激素血癥。

3.3 其他激素 脂肪組織是人體中重要的旁分泌器官和內(nèi)分泌激素來(lái)源，其分泌的脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素影響機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，最終可能導(dǎo)致胰島素抵抗參與PCOS的發(fā)生與發(fā)展。

脂聯(lián)素作為一種胰島素超敏化激素，可以促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強(qiáng)胰島素的糖原異生作用，抑制肝糖原生成，是機(jī)體的脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。一般認(rèn)為PCOS患者的脂聯(lián)素水平低于對(duì)照組，但不同的研究對(duì)于此有不同的結(jié)論［34-36］。最近一項(xiàng)定量合成分析顯示PCOS患者較低的脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗有關(guān)聯(lián)而與高水平總睪酮的無(wú)關(guān)。有研究表明，PCOS患者的血清脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗密切相關(guān)，脂聯(lián)素可調(diào)整糖、脂肪代謝，影響胰島素的作用，可能是肥胖、胰島素抵抗與生殖病理生理間建立聯(lián)系的橋梁。

抵抗素是一種在胰島素抵抗小鼠模型以及肥胖小鼠中顯著升高的脂肪因子，而且使用胰島素增敏劑后能夠顯著降低。但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)其在PCOS患者以及對(duì)照組之間的總量并沒(méi)有差異，而PCOS患者脂肪細(xì)胞中抵抗素mRNA含量和血清游離抵抗素卻較對(duì)照組升高［37］。瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，瘦素與胰島素抵抗密切相關(guān)［5］。有研究者認(rèn)為患者的瘦素濃度與體內(nèi)脂肪含量及分布密切相關(guān);PCOS患者可能同時(shí)存在瘦素抵抗和胰島素抵抗［6］。也有研究者發(fā)現(xiàn)瘦素水平在體質(zhì)量匹配的PCOS患者和對(duì)照者間沒(méi)有差異，而另一些人則報(bào)道了PCOS患者體內(nèi)的高循環(huán)瘦素水平［38］。

4 結(jié)語(yǔ)

PCOS目前被公認(rèn)是內(nèi)分泌、代謝異常性疾病，是具有高發(fā)性、異質(zhì)性、終身性和難治性的一系列綜合征，胰島素抵抗和高雄激素血癥是其主要病理改變。其病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境等諸多因素，也有學(xué)者認(rèn)為是肝郁、脾虛、腎虛所致［4，39］。但多數(shù)學(xué)者［7］認(rèn)為是遺傳和環(huán)境的共同作用導(dǎo)致了疾病的發(fā)生，研究PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制有助于早期采取干預(yù)措施，對(duì)阻止PCOS的發(fā)生和發(fā)展有重要意義。

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