鼻咽癌放化綜合治療的研究進(jìn)展

吳 芳(綜述)，王仁生(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，南寧530021)

鼻咽癌是東南亞地區(qū)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，放射治療是其首選和主要的治療手段。隨著新技術(shù)的不斷運(yùn)用，鼻咽癌放療后5年總生存率得到提高，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是其治療失敗的主要原因［1］。鼻咽部位隱蔽，早期癥狀不明顯，確診患者中70%已為中晚期，這部分患者單純放療復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均很高［2-4］。因此，采用放化綜合治療已成標(biāo)準(zhǔn)治療，但綜合治療模式、化療藥物選擇及組合等方面仍未達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)就鼻咽癌放化綜合治療方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 放療

1.1 常規(guī)放療 以往研究報(bào)道鼻咽癌常規(guī)放療后5年總生存率為30%～55%，近年來(lái)常規(guī)放療的療效有了顯著提高。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1990～1999年治療的938例鼻咽癌，常規(guī)放療后5年總生存率達(dá)到了76%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出20世紀(jì)90年代以前的 41.4%［5］。中山大學(xué)腫瘤防治中心20世紀(jì)90年代后常規(guī)放療治療鼻咽癌的5年總生存率也高達(dá)78%，較90年代前的53.3%有了明顯提高［6］。分析常規(guī)放療療效提高的原因主要有:①靶區(qū)準(zhǔn)確性提高。采用CT模擬定位，參照磁共振成像進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)，避免照射野設(shè)置不準(zhǔn)確，并較好地保護(hù)了鄰近正常組織。②照射時(shí)采用同一體位，擺位重復(fù)性強(qiáng)。③等中心照射技術(shù)。④設(shè)野改進(jìn)。傳統(tǒng)鼻咽癌放療主要布野方式為雙耳前野+頸前(后)野和垂直野，易造成靶區(qū)內(nèi)劑量重疊或漏照及后組腦神經(jīng)損傷。目前采用的面頸聯(lián)合野把鼻咽、顱底、頸動(dòng)脈鞘區(qū)、口咽和上頸淋巴結(jié)引流區(qū)視為一個(gè)連續(xù)的靶區(qū)設(shè)置于同一照射野內(nèi)，遵從了全靶區(qū)照射原則，避免面頸分野造成劑量“熱點(diǎn)”落在后組腦神經(jīng)出顱點(diǎn)，從而提高了5年生存率，后組腦神經(jīng)損傷發(fā)生率大大下降。

盡管如此，常規(guī)放療技術(shù)由于受到周圍重要組織器官耐受劑量的限制，靶區(qū)劑量難以提高，難以進(jìn)一步提高鼻咽癌的局部控制率與生存率。長(zhǎng)期生存的患者有不同程度的晚期不良反應(yīng)，如口干、張口困難，腦、脊髓放射損傷等［7］。因此，如何保證腫瘤靶區(qū)得到足夠照射劑量的同時(shí)，更好地保護(hù)周圍正常組織器官，成為提高療效、改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

1.2 適形放射治療 適形放射治療是使高劑量區(qū)分布形狀在三維方向上與病變(靶區(qū))的形狀一致，包括三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。多個(gè)劑量學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)IMRT較常規(guī)二維放療、三維適形放療具有更佳的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，從而在提高局控率的同時(shí)減少放射損傷，改善患者生存質(zhì)量［8-9］。趙充等［10］報(bào)道 419 例鼻咽癌患者接受IMRT的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，5年局部控制率、區(qū)域控制率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為92.7%、95.8%和85.5%，5年無(wú)瘤生存率、疾病特異生存率和總生存率分別為76.3%、84.4%和83.3%。正常組織的腦干、脊髓及視交叉的平均劑量分別為47.6、39.9、29.7 Gy，左、右視神經(jīng)為 35.0、35.1 Gy，左、右腮腺為 36.8、37.3 Gy，左、右顳頜關(guān)節(jié)為 35.2、35.4 Gy，均明顯低于其耐受劑量。Fang 等［11］研究結(jié)果顯示，IMRT組3年局控率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為84.2%、82.6%和85.4%，與三維適形放療組(84.8%、76.7%和 81.7%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量測(cè)評(píng)量表評(píng)價(jià)放療后3個(gè)月IMRT組患者總體生存質(zhì)量、疲乏、味覺(jué)/嗅覺(jué)、口腔干燥和感覺(jué)恢復(fù)情況明顯優(yōu)于三維適形放療組患者。這一結(jié)果證明了IMRT有助于改善鼻咽癌患者在放療后急性不良反應(yīng)恢復(fù)期的生存質(zhì)量。以上結(jié)果證實(shí)IMRT治療鼻咽癌取得了較好療效，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則成為其治療失敗的最主要模式。

2 放化綜合治療

2.1 新輔助化療 新輔助化療優(yōu)點(diǎn):①放療前腫瘤血供良好，有利于化療藥物作用于腫瘤部位。②患者營(yíng)養(yǎng)狀況良好，對(duì)化療有良好的耐受性和敏感性。③減輕腫瘤負(fù)荷，增強(qiáng)放療敏感性。④有效殺滅遠(yuǎn)處組織器官的亞臨床轉(zhuǎn)移灶。

雖然理論上新輔助化療有諸多優(yōu)勢(shì)，但結(jié)合前瞻性臨床隨機(jī)研究和較大宗病例的回顧性研究結(jié)果來(lái)看，新輔助化療主要提高了T晚期和N晚期患者局部區(qū)域控制率，在遠(yuǎn)期療效方面能否提高總生存仍有爭(zhēng)議［12］。Chua等［13］對(duì)亞太臨床腫瘤協(xié)作組試驗(yàn)和廣州試驗(yàn)(Ma等［14］報(bào)道)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示新輔助化療5年局部區(qū)域失敗率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別下降了18.3%和13.3%，不能提高5年總生存率。Hui等［15］研究顯示新輔助化療在生存方面獲益，其3年總生存率較對(duì)照組高(94.1%vs 67.7%)。Garden［16］認(rèn)為新輔助化療可能有效控制遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶，可在暫不適宜行放療的晚期患者中立即使用，并認(rèn)為新輔助化療的有效率是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的有效指標(biāo)。

2.2 同期放化療 同期放化療應(yīng)用的理論基礎(chǔ)是:①化療使腫瘤細(xì)胞同步化，增加腫瘤放療敏感性。②化療可抑制腫瘤放療后亞致死損傷和潛在致死損傷修復(fù)。③直接殺滅腫瘤細(xì)胞。④化療有放療協(xié)同作用，殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶的潛在優(yōu)勢(shì)。

Chan等［17］分析了前瞻性研究Ⅲ期結(jié)果顯示，5年總生存率同期放化療組較單純放療組高(58.6%vs 70.3%)。進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)在T3～4期患者中，同期放化療組總生存率亦明顯提高，因此認(rèn)為同期放化療是治療局部晚期鼻咽癌的一種有前景的治療方案。Zhang等［18］進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，同期放化療較單純常規(guī)放療可顯著提高Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者的2年總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(100%vs 77%，96%vs 83%，92%vs 80%)。

盡管最佳化療方案和用藥方式尚未確定，但同期放化療在提高局部晚期鼻咽癌局部控制率、無(wú)瘤生存率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率等方面顯示了其增益作用。

2.3 輔助化療 輔助化療主要是為了消除放療后局部殘存腫瘤細(xì)胞和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的亞臨床灶，防止局部復(fù)發(fā)，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以期提高生存率。目前輔助化療大多是與同期放化療聯(lián)合應(yīng)用，單純研究輔助化療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)并不多，故其單獨(dú)的作用無(wú)法明確。1988年，Rossi等［19］進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，隨訪4年，輔助化療組與單放組相比無(wú)病生存(57.7%vs 55.8%)和總生存(58.5%vs 67.3%)無(wú)明顯獲益。2002 年，Chi等［20］進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示輔助化療組與單放組5年生存率為 60.5% 和 54.5%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為 49.5% 和54.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究還指出輔助化療組患者依從性較低，且化療致死率較高。

由于輔助化療在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中均未能顯示出生存方面的獲益，且經(jīng)過(guò)放療后患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能低下，對(duì)輔助化療依從性較差，治療相關(guān)病死率較高，目前輔助化療多作為在其他綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的輔助措施。

2.4 化療方案 多年來(lái)，氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案一直被認(rèn)為是治療鼻咽癌較為有效的化療方案，有效率為40%～60%，可作為鼻咽癌聯(lián)合化療基本方案［21］。通過(guò)改變用藥劑量、強(qiáng)度及與放療的組合方式等的客觀有效率始終未有更大突破，已進(jìn)入到瓶頸期。近年來(lái)，眾多學(xué)者開(kāi)始采用一些新的化療藥物(如紫杉醇、多西他賽和吉西他濱等)治療鼻咽癌，取得了較好的近期療效。馬靜靜等［22］比較多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶、順鉑+氟尿嘧啶(PF)方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期療效及不良反應(yīng)，結(jié)果表明多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶組較PF不良反應(yīng)輕度增加，不影響患者完成治療，近期緩解率高(100%vs 95.9%)。

鄧穎等［23］采用奈達(dá)鉑替代順鉑與紫杉醇聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，結(jié)果顯示兩組近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)顯示奈達(dá)鉑組與順鉑組相比白細(xì)胞減少的發(fā)生率(50.0% vs 86.7%)、貧血發(fā)生率(17.9%vs 53.3%)、惡心嘔吐的發(fā)生率(14.3%vs 93.3%)、體質(zhì)量下降(＞10%)的發(fā)生率(28.6%vs 66.7%)均降低。招麗蓉等［24］評(píng)價(jià)PF、多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶(DPF)、吉西他濱+順鉑(GP)和紫杉醇+卡鉑(TC)4種方案治療晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的近期療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示DPF方案、GP方案有效率與PF方案相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GP、TC方案的Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率與PF方案比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DPF方案與PF方案比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組方案惡心嘔吐的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，認(rèn)為DPF、GP、TC方案均是治療晚期及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移鼻咽癌可供選擇的化療方案。Ma等［25］對(duì)兩個(gè)Meta分析和6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示放療配合鉑類或優(yōu)福定等藥物同步或輔助化療治療局部晚期鼻咽癌可有生存獲益。對(duì)含鉑類化療后轉(zhuǎn)移的患者，使用新的化療藥物(如吉西他濱和紫杉醇后)可提高有效率且可耐受。Leong等［26］采用紫杉醇+卡鉑+吉西他濱的聯(lián)合化療方案治療轉(zhuǎn)移鼻咽癌的Ⅱ期試驗(yàn)，總有效率為78%，中位生存18.6個(gè)月，顯示紫杉醇+卡鉑+吉西他濱的聯(lián)合化療是一個(gè)有前景的治療轉(zhuǎn)移鼻咽癌的方案。

3 小結(jié)

鼻咽癌是一種以放射治療為主要治療手段的腫瘤。IMRT是精確放療發(fā)展的主要方向，在提高鼻咽癌局控率的同時(shí)，能較好地保護(hù)周圍正常組織器官。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是鼻咽癌治療失敗主要模式之一。目前對(duì)局部晚期鼻咽癌采用放化綜合治療已有共識(shí)。同期放化療在大多數(shù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到肯定，并逐漸上升到“標(biāo)準(zhǔn)治療”地位。新輔助化療和輔助化療是否提高生存率尚無(wú)定論，有待于大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究。含鉑方案是目前最有效的組合方案，但藥物劑量、組合及周期沒(méi)有形成標(biāo)準(zhǔn)，有待臨床隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步明確。

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