血壓變異性對靶器官損害的影響探討

于佳嵐(綜述)，姜東炬(審校)

(大連市解放軍第210醫(yī)院干部一科，遼寧大連116000)

早在18世紀，人們就已經(jīng)意識到血壓不是恒定的，而是在一定范圍內(nèi)波動的。20世紀80年代隨著動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)在臨床中的廣泛使用，人們對血壓的研究不斷深入，逐漸形成血壓變異性(blood pressure variability，BPV)的概念。越來越多的研究表明，BPV分析可用于評價心臟自主神經(jīng)的活動性、均衡性及其相關的病理狀態(tài)。對于預防高血壓靶器官損害進行24 h BPV分析就具有重要的臨床意義。在第59屆亞特蘭大美國心臟病學會公布的盎格魯斯堪的納維亞心臟終點研究(Anglo Scandinavian cardiac outcome trial，ASCOT)血壓變異的研究結果顯示，BPV是獨立于血壓平均值之外的腦卒中和冠狀動脈事件風險強預測因子。在2010年的歐洲高血壓學會年會上各國專家提出BPV將成為高血壓治療的下一個重要目標［1］。因此，BPV的研究已成為臨床醫(yī)師關注的熱點問題。

1 BPV概念及研究方法

BPV是指一定時間內(nèi)血壓波動的程度，是體內(nèi)神經(jīng)、內(nèi)分泌動態(tài)調(diào)節(jié)綜合平衡的結果。通常用特定時間段測量的血壓讀數(shù)的標準差、變異系數(shù)(標準差/平均值)或獨立于均值的變異系數(shù)、兩個相鄰血壓讀數(shù)絕對差的平均值、精密度等來表示。它的分類尚未完全統(tǒng)一，根據(jù)變異時間長短分為為短時BPV，即數(shù)分鐘(同次隨診血壓變異)至數(shù)小時(24 h ABPM的血壓變異);長時BPV，即數(shù)日間變異(家庭自測血壓變異)和數(shù)周間變異(隨診間血壓變異)。另外，BPV時間分類還涉及月間變異和季節(jié)間變異及年間變異［2］;根據(jù)血壓變異發(fā)生的原因，又可分為生理變異、病理變異和使用藥物所導致的變異［3］。

研究BPV分時域法、頻域法。時域指標反映變異的幅度，時域指標可以通過ABPM監(jiān)測來獲取，通常以24 h單位時間(如0.5 h)血壓(共48個血壓值)平均值的標準差作為24 h長時變異指標;以單位時間(如0.5 h)內(nèi)的血壓的標準差的均值作為短時變異指標［4］。動脈內(nèi)血壓監(jiān)測己經(jīng)表明在24 h期間血壓值能變化50～60 mm Hg［5］。頻域指標反映變異的速度，用頻譜分析估計血壓變異信號的功率譜。頻域指標需使用脈搏血壓監(jiān)測儀或者有創(chuàng)性檢測。

2 生理機制及影響因素

在生理情況下，血壓隨著內(nèi)外環(huán)境的變化而不斷波動，BPV也平衡在一個正常而規(guī)律的范圍內(nèi)［6］，以保持器官有足夠血流量，對適應機體活動和保護心血管結構與功能是有益的。

BPV的產(chǎn)生機制目前尚未闡明，研究提示［7］，BPV是外界刺激因素與心血管調(diào)節(jié)機制相互作用的結果。外界因素包括各種環(huán)境刺激、精神、行為因素(興奮、恐懼、焦慮)、睡眠、呼吸作用、進食、運動等。這些外部因素經(jīng)體內(nèi)感受器感受后傳輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，整合后借助神經(jīng)和體液等因素，導致體內(nèi)胰島素、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素、一氧化氮等波動，自主神經(jīng)興奮性改變，出現(xiàn)血壓波動。同時，正常人體壓力反射防止血壓波動范圍過大，壓力反射起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦干區(qū)孤束核，感知方式為頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器傳入沖動頻率的變化。當外界因素變化后導致動脈血壓下降，壓力感受器所受刺激減小，傳入沖動頻率減少，對心迷走中樞興奮作用和心血管交感中樞的抑制作用都減弱，使動脈血壓上升，反之血壓下降。壓力反射生理意義在于緩沖血壓的急劇波動。短時變異主要受壓力反射調(diào)節(jié)。長時變異受自主神經(jīng)對心血管中樞的影響，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力平衡是維持正常BPV的主要條件［8］。

健康正常人相對于安靜休息松弛狀態(tài)時，走路、講話或工作時收縮壓升高10～20 mm Hg，舒張壓升高5～15 mm Hg。正常血壓呈現(xiàn)晝高夜低的變化規(guī)律，夜間血壓在正常情況下比白天下降15～20 mm Hg，即夜間血壓較日間下降10%～20%，稱之為杓型(dippers)血壓。血壓還會在較長時間里發(fā)生明顯變化。比如，通常夏天天氣炎熱，因血管擴張、脫水等原因，血壓會比較低;而在寒冷的冬天，則因動脈血管收縮等原因，血壓會有所升高。通常血壓變化不會太大，屬生理性變異［3］。

3 病理基礎

相對于正常生理血壓變異，病理BPV可以增大，也可表現(xiàn)在正常生理變異下降甚至消失［3］。主要是動脈壓力反射敏感性減退、自主神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)功能失調(diào)的綜合作用結果。表現(xiàn)為晝夜血壓規(guī)律改變(非杓型、反杓型、超杓型)、晨峰血壓升高及陣發(fā)性高血壓等。其機制包含以下幾個方面。

3.1 壓力反射敏感性減弱 隨著年齡增長，壓力發(fā)射敏感性減弱，短時變異增大。高血壓時，血壓穩(wěn)定在較高水平，感受器或壓力反射中樞水平的“重調(diào)”作用，使壓力反射曲線向右上移位導致壓力反射功能受損［9］，即使相同的外界刺激，血壓升高的程度與速度間的差異也較明顯，導致BPV增高。自主神經(jīng)功能活動異常:交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)共同調(diào)節(jié)血壓波動，當交感神經(jīng)活動性增高，BPV增大。

3.2 神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)異常及血管內(nèi)皮功能受損 正常人白天血漿兒茶酚胺(去甲腎上腺素和腎上腺素水平、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平均高于夜間血漿水平，且白天交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。如神經(jīng)-體液分泌異常，出現(xiàn)晝夜血壓變化規(guī)律異常，導致血管內(nèi)皮功能受損、內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮依賴性舒張作用減弱，抑制一氧化氮的產(chǎn)生，從而不能有效拮抗內(nèi)皮素的縮血管和促平滑肌增殖的效應，使血管收縮、管腔狹窄，血管順應性降低。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后引起周圍血管阻力迅速升高，出現(xiàn)短時血壓變異增高，即可出現(xiàn)晨峰高血壓及陣發(fā)性高血壓，導致BPV 增大［10］。

3.3 鹽敏感性 正常人生理情況下，鈉的排泄在白天增多，夜間睡眠時減少，人類的血壓對于鹽攝入量急劇改變或利尿劑有很大改變的反應稱為鹽敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感個體存在鈉離子的轉運異常，腎排鈉障礙，鹽敏感患者的腎小球濾過率降低，而腎小管對鈉的重吸收增加，當腎臟不能及時、有效地排泄過多攝入的鈉鹽時，血管內(nèi)血液的容量會上升，即便是小幅度的上升，也會帶來血壓的變化。白天鈉潴留使血壓升高，夜間為維持鈉平衡刺激尿鈉排泄［11］。且血壓一直以來被認為是夜間尿鈉排泄的決定性因素［12］。所以，夜間血壓升高，晝夜血壓比值減小，杓型血壓消失。而且，研究顯示［13］在慢性鹽負荷及補鉀干預試驗人群研究中觀察到，鹽敏感者短時BPV指標(標準差、變異系數(shù))大于鹽不敏感者。

4 BPV與靶器官損害

Parati等［14］報道，在血壓水平相同的幾組高血壓患者中，BPV高者靶器官損傷嚴重。在高血壓患者中，血壓變異與靶器官損害(target organ damage，TOD)程度和心血管病死率呈正相關。不論血壓水平如何，24 h血壓變異的大小顯著而獨立地與TOD有關，BPV 越大，TOD 越顯著［15］。Miao 等［16］用去竇弓神經(jīng)的Wistar大鼠建立BPV高而血壓正常的動物模型，并與原發(fā)性高血壓大鼠相比較，高的BPV與高血壓相比較，能夠導致更嚴重的腎臟損害、大血管重構和左心室肥厚。研究證實，BPV增大與高血壓靶器官損害發(fā)生率及其嚴重程度密切相關，尤其是清晨和夜間BPV大可顯著增加TOD和心腦血管事件發(fā)生［17］。

我國學者蘇定馮等［18］根據(jù)動物實驗的研究提出了BPV致TOD的可能機制為以下幾個方面:①BPV增高的直接損傷作用表現(xiàn)為組織灌注時高時低，造成內(nèi)皮細胞的損傷;②體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)被激活;③心肌細胞凋亡增加;④炎性反應。以下從心、腦、腎損傷幾方面詳細闡述。

4.1 心臟改變 左心室肥厚是高血壓常見的心臟損害，同時又是心血管事件的獨立危險因素，己有研究證明，在原發(fā)性高血壓患者中，左心室肥厚與各種心臟事件的發(fā)生密切相關，是獨立的心血管危險因素。左心室肥厚常用左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventrieular mass index，LVMI)作為其評價指標［19-20］。PAMELA研究中證明，在一般人群中LVMI和BPV之間有確定的獨立相關性［21］。有研究發(fā)現(xiàn)，LVMI的增加與增大的BPV呈正相關。且研究顯示，降低血液透析的高血壓患者的 BPV可以減少左心室質(zhì)量［22］。在24 h平均血壓值相似的高血壓患者中，BPV較大者有較高的靶器官損害的綜合評分，而且在隨訪中LVMI也顯著增加［23］。

BPV異常導致左心室肥厚可能發(fā)生機制有以下幾個方面:①BPV升高造成對組織的灌注時高時低，可直接損傷血管內(nèi)皮，同時激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，上調(diào)血管緊張素轉換酶、血管緊張素原mRNA和血管緊張素受體的表達量。血管緊張素Ⅱ能通過促進心肌細胞蛋白合成、心肌成纖維細胞中DNA合成及細胞凋亡等多種機制導致心室重構［24］。②夜間副交感神經(jīng)活性顯著降低，血漿兒茶酚胺水平升高，自主神經(jīng)功能失調(diào)，使夜間血壓下降幅度減小，導致夜間血壓持續(xù)升高，使心血管系統(tǒng)長時間處于過重負荷情況下，容易導致和加重左心室肥厚的發(fā)生、發(fā)展［25］。

清晨BPV增大即出現(xiàn)為晨峰血壓，它與心源性猝死、急性心肌梗死、腦卒中在清晨的高發(fā)生率有密切關系［26］。清晨交感神經(jīng)系統(tǒng)即刻激活引起周圍血管阻力迅速升高，導致血流動力學的改變，增加血管壁的剪切力，加劇血管內(nèi)皮功能的損害，促使血管收縮和痙攣，觸發(fā)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂;同時清晨血液黏滯度最高，常存在高凝狀態(tài)和低纖溶狀態(tài)，易引起血栓形成。ASCOT-BPLA研究結果顯示，BPV是冠狀動脈事件的重要預測因素［27］。

4.2 腦血管損傷 BPV異常，在血管壁上形成異常的環(huán)形張力和縱向切應力損傷血管，持續(xù)較長時間時會導致血管內(nèi)皮功能紊亂與結構損傷，導致血管內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增加與動脈硬化和(或)動脈粥樣硬化斑塊形成。血管壁IMT增加與粥樣硬化斑塊目前已被公認為預測心腦血管疾病(如急性心肌梗死、缺血性腦卒中)的一項強有力的獨立的預后指標及危險標志［28］。Mancia等［29］入選1663例高血壓患者，發(fā)現(xiàn)頸總動脈IMT不僅與24 h、白天及夜間平均SBP呈正相關，還與24 h SBP的變異性相關，這是首次通過大樣本臨床試驗證明高血壓患者BPV與血管結構改變具有相關性。研究中也分析得出，與平均動脈壓相比，較高的BPV與頸動脈IMT的增加更顯著相關。Sander等［30］在有神經(jīng)功能失調(diào)的住院患者中發(fā)現(xiàn)，白天的收縮壓變異性和頸動脈壁的厚度有較強的獨立相關性。而且收縮壓的變異是頸動脈IMT進展的最好預測指標。英國短暫性腦缺血發(fā)作阿司匹林研究、歐洲腦卒中預防研究、荷蘭短暫性腦缺血發(fā)作等研究均顯示，收縮壓變異性越大，腦卒中風險越高。這種腦卒中風險的增高，可以在血壓數(shù)值接近的情況下仍相差高達 12 倍［27］。

4.3 腎功能損害 BPV增大，腎血管內(nèi)皮承受著較高的壓力和切力，超越了腎臟血管的自身調(diào)節(jié)機制，導致內(nèi)皮細胞損傷，損傷的血管內(nèi)皮會釋放細胞因子，并導致腎臟腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活及氧化應激反應。這些因素共同作用可導致腎臟受損、基質(zhì)纖維增生及組織硬化。腎臟血流量減少、腎小球濾過率下降、腎小管功能減退、濃縮功能減退。尿微量白蛋白＞300 mg/d提示腎功能受損。有研究認為，BPV獨立于血壓水平而與尿蛋白的分泌呈正相關［31］。2006 年 Davidson 等［32］研究證實了日間BPV的損害與腎小球濾過率下降的相關性。Manios等［33］對803例未治療的高血壓患者行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測并采集患者基本資料，對數(shù)據(jù)進行多元Logistic回歸分析，經(jīng)校正基本資料特征以及動態(tài)血壓參數(shù)后，證實24 h收縮壓變異率與腎功能損害獨立相關。對于24 h血壓晝夜變化規(guī)律研究顯示［34］，“非杓型”組尿蛋白排泄率明顯高于“杓型”組。其原因考慮為“非杓型”高血壓患者由于血管系統(tǒng)較長時間處于高負荷狀態(tài)，更容易造成內(nèi)皮功能的損害，導致尿微量白蛋白分泌增加。

綜上所述，BPV與靶器官損害關系密切，兩者相輔相成。血壓良好的控制，不僅要控制血壓至正常水平，還要關注血壓是否平穩(wěn)，控制晨峰血壓及夜間血壓下降不足等，通過血壓變異數(shù)值，預測患者靶器官損害程度及指導治療，改善預后，有效預防心腦血管疾病的發(fā)生。

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