從2型糖尿病發(fā)病機(jī)制看DPP-4抑制劑的療效優(yōu)勢(shì)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 胡蜀紅 余學(xué)鋒

目前2型糖尿病的流行的日趨嚴(yán)重，亞洲國(guó)家包括中國(guó)在內(nèi)近年糖尿病的發(fā)展速度已經(jīng)超過(guò)西方發(fā)達(dá)國(guó)家[1]，在20歲以上的中國(guó)人群中年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7％，而糖尿病前期的比例高達(dá)15.5％[2]。UKPDS研究表明早期嚴(yán)格控制血糖可以明顯減少2型糖尿病的各種并發(fā)癥以及降低死亡率[3]。

2型糖尿病胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性減退

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。不同人種、不同地域和不同生活習(xí)慣的人群發(fā)病各部相同。其關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗驅(qū)動(dòng)下胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭的疾病。2型糖尿病的危險(xiǎn)人群（包括2型糖尿病高危種族，2型糖尿病患者的一級(jí)親屬，肥胖、高脂血癥高血壓患者等）胰島素抵抗的早期可通過(guò)代償性分泌相對(duì)較多的胰島素來(lái)維持糖耐量正常（NGT），當(dāng)B細(xì)胞代償能力開(kāi)始下降就表現(xiàn)為糖尿病前期，即糖耐量異常（IGT）和/或空腹血糖受損（IFG）。隨著胰島素抵抗的持續(xù)性存在，B細(xì)胞代償能力進(jìn)一步下降，血糖進(jìn)一步升高，即發(fā)生臨床糖尿病。在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展的病理生理機(jī)制方面，盡管資料還不十分充分，也有資料顯示東西方人群可能有差異，即東方人群胰島素分泌功能較西方人群差，例如美國(guó)SWAN研究表明日裔和華裔絕經(jīng)前和絕經(jīng)早期女性非糖尿病人群反應(yīng)胰島素分泌功能的指標(biāo)HOMA-β低于西方人群[4]。而且日本的研究發(fā)現(xiàn)早相分泌功能減退是糖耐量惡化的主要因素[5]，國(guó)內(nèi)研究也表明[6]，糖尿病前期人群已存在胰島B細(xì)胞早相分泌功能下降。而進(jìn)入糖尿病階段后胰島功能下降更加明顯，UKPDS研究早已發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者在剛剛被診斷時(shí)胰島素分泌能力已經(jīng)下降50％，以后逐漸下降，大約每年下降4％。李光偉等[7]在中國(guó)新診斷的2型糖尿病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)：FPG≥9.7mmol/L組胰島素敏感性為正常組的30％，胰島素分泌功能僅為正常組的5％；在FPG＜9mmol/L組，胰島素敏感性能解釋70％的血糖水平變化，而在FPG高于≥9mmol/L組，胰島素分泌能解釋60％的血糖變化。雖然沒(méi)有直接與西方人群做比較，這組資料顯示中國(guó)2型糖尿病患者胰島功能衰竭似乎更嚴(yán)重。而且隨糖尿病病程的延長(zhǎng)，在糖毒性、脂毒性、慢性炎癥狀態(tài)等多種病理因素作用下B細(xì)胞功能呈現(xiàn)進(jìn)行性下降，B細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致B細(xì)胞量減少，最后胰島素分泌量絕對(duì)不足，即進(jìn)入到所謂在治療上“胰島素依賴”的2型糖尿病階段。

2型糖尿病胰島A細(xì)胞和腸促胰島素的作用

如前所述，B細(xì)胞功能的衰竭是2型糖尿病進(jìn)展的決定性因素，同時(shí)胰島A細(xì)胞功能紊亂也是2型糖尿病糖代謝失調(diào)的一個(gè)重要因素，這一點(diǎn)在以前的治療中時(shí)被忽視的。B細(xì)胞分泌胰島素降低血糖，A細(xì)胞分泌胰高糖素升高血糖，兩者共同調(diào)節(jié)血糖平衡。

正常人在血糖升高時(shí)胰島B細(xì)胞興奮，胰島素分泌增加；同時(shí)胰島A細(xì)胞受抑制，胰高糖素分泌減少。但在2型糖尿病患者胰島細(xì)B胞功能減退、胰島素分泌減少的同時(shí)，胰島A細(xì)胞不受抑制，胰高糖素分泌不減少[8]，2型糖尿病患者胰島A細(xì)胞/B細(xì)胞比例明顯升高，絕對(duì)空腹胰高糖素水平高于正常受試者，高血糖誘導(dǎo)抑制胰高糖素釋放的作用喪失[9]。因此，2型糖尿病患者胰島素分泌不足和胰高糖素分泌增加共同導(dǎo)致高血糖[10]，此即2型糖尿病發(fā)生的“雙激素”理論。腸促胰島素（incretin）包括由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和由十二指腸和空腸的K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），其中GLP-1的作用最為突出。GLP-1通過(guò)與GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮作用。GLP-1刺激B細(xì)胞呈葡萄糖依賴性分泌胰島素和呈葡萄糖依賴性抑制A細(xì)胞分泌胰高糖素。血液中的葡萄糖是胰島素分泌的直接刺激物，但在食物進(jìn)入腸道尚未完全分解吸收進(jìn)入血液之前就可通過(guò)腸道分泌GLP-1，提前刺激胰島素的分泌，所以口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖在達(dá)到同樣血糖濃度的前提下，口服葡萄糖促進(jìn)胰島素分泌的量更大[11]。GLP-1可以改善A細(xì)胞對(duì)血糖變化的感知[12]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病前期和2型糖尿病患者餐后GLP-1的分泌量是減少的[13]。GLP-1可增強(qiáng)2型糖尿病患者早相及晚相胰島素分泌[14]。

2型糖尿病治療的艱巨性以及DPP-4抑制劑的優(yōu)勢(shì)

傳統(tǒng)治療糖尿病藥物主要包括胰島素增敏劑（二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)藥物）、胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)藥物和苯甲酸類(lèi)藥物）和α-糖苷酶抑制劑。此外，對(duì)于極度肥胖的2型糖尿病患者還可以采用減重手術(shù)治療。2型糖尿病的預(yù)防和早期治療重點(diǎn)應(yīng)該著眼于改善胰島素抵抗。多個(gè)大型臨床研究顯示生活方式干預(yù)以及改善胰島素抵抗的藥物可以有效地預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生，而胰島素促泌劑卻達(dá)不到這樣的效果。在糖尿病階段除繼續(xù)改善胰島素抵抗外，延緩B細(xì)胞衰竭、改善B細(xì)胞功能、促進(jìn)B細(xì)胞再生是長(zhǎng)期良好控制治療的關(guān)鍵，如早期強(qiáng)化胰島素治療、減重手術(shù)、噻唑烷二酮類(lèi)藥物的相關(guān)研究。因此，在眾多的治療措施中能夠長(zhǎng)久控制血糖達(dá)標(biāo)的藥物或方案才能給患者帶來(lái)最大受益，筆者認(rèn)為要達(dá)到這一目的有兩點(diǎn)是至關(guān)重要的：第一是治療時(shí)機(jī)的問(wèn)題，即在2型糖尿病病程的早期開(kāi)始治療；第二是治療的措施應(yīng)該有助于改善和恢復(fù)胰島細(xì)胞功能，而不是單純刺激胰島素的釋放。多項(xiàng)臨床研究表明無(wú)論是磺脲類(lèi)藥物或二甲雙胍治療都難以持久控制血糖，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，糖化血紅蛋白（HbA1c）逐年升高，多數(shù)患者需要聯(lián)合用藥或啟動(dòng)胰島素治療，究其原因與胰島功能衰竭直接相關(guān)。如前所述噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑因其改善胰島素抵抗和改善B細(xì)胞功能可相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間控制血糖，但噻唑烷二酮類(lèi)藥物特別是羅格列酮對(duì)心血管的不良影響以及其他不良反應(yīng)（水腫、體重增加、骨折和膀胱癌等）而限制了該類(lèi)藥物的使用。此外，磺脲類(lèi)藥物和胰島素易引起低血糖和體重增加，二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑胃腸道反應(yīng)較明顯。因此，我們需要有效、安全、可長(zhǎng)期使用和持久控制血糖的藥物或治療方案。腸促胰島素類(lèi)藥物的問(wèn)世為糖尿病的治療帶來(lái)了新的希望。

由于腸道分泌的GLP-1進(jìn)入血液后很快被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活，GLP-1的血漿半衰期的只有2min，直接將人工合成的GLP-1用做藥物必須持續(xù)皮下或靜脈輸注，給臨床工作帶來(lái)極大不便。因此，目前開(kāi)發(fā)腸促胰島素類(lèi)藥物有不受DPP-4分解的GLP-1類(lèi)似物或DPP-4抑制劑（延長(zhǎng)GLP-1血漿半衰期），前者必須皮下注射給藥，價(jià)格相對(duì)昂貴，也限制了其臨床應(yīng)用，而后者（DPP-4抑制劑）為口服用藥，應(yīng)用方便，價(jià)格也較前者便宜，而且胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)較少、較輕，因而更適合臨床應(yīng)用。

盡管臨床應(yīng)用時(shí)間還不是太長(zhǎng)，DPP-4抑制劑已經(jīng)顯示出其良好的降糖效果和安全性。如DPP-4抑制劑類(lèi)的西格列汀可使空腹血糖下降1.7～1.8mmol/L，餐后血糖下降3.1～4.5mmol/L，HbA1c下降0.5％～1.0％，同時(shí)可明顯減少24h血糖波動(dòng)。在新診斷的2型糖尿病患者中DPP-4抑制劑西格列汀與二甲雙胍的研究顯示，西格列汀單藥治療24周可降低HbA1c0.43％，而二甲雙胍組下降0.57％，西格列汀單藥降低HbA1c非劣效于二甲雙胍[15]，而在亞洲人群，包括中國(guó)、印度和韓國(guó)人的初發(fā)2型糖尿病中可使HbA1c下降1.0％[16]，對(duì)于基線HbA1c＞9％的老年患者，西格列汀可使HbA1c下降1.6％。有研究顯示，對(duì)單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg，各組的HbA1c較基線平均下降0.59％、0.69％、0.58％，而對(duì)照組上升0.13％，療效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。在與伏格列波糖頭對(duì)頭的比較研究中西格列汀的降糖作用優(yōu)于伏格列波糖。一項(xiàng)涉及768例患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，沙格列汀聯(lián)合格列本脲組比格列本脲增量組更有效。持續(xù)2年的研究發(fā)現(xiàn)如果2型糖尿病患者在發(fā)病起始就聯(lián)合應(yīng)用西格列汀和二甲雙胍則降低HbA1c的幅度比兩者之一單用更明顯，且更平穩(wěn)[17]。另一個(gè)兩年的持續(xù)性研究表明二甲雙胍聯(lián)合西格列汀的降糖持續(xù)性優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物。

在胰島保護(hù)方面的研究證據(jù)也很多。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)西格列汀增加糖尿病小鼠胰島B細(xì)胞數(shù)量，增加胰島的胰島素含量，增加葡萄糖和氯化鉀刺激的胰島素分泌，而磺脲類(lèi)藥物的格列吡嗪無(wú)此作用。臨床研究證實(shí)，西格列汀不管是單藥治療還是聯(lián)合二甲雙胍治療都能顯著改善2型糖尿病患者胰島素分泌質(zhì)量，表現(xiàn)為胰島素原與胰島素比值下降，HOMA-β增加，升高I/G比值。薈萃多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀用藥組改善B細(xì)胞功能的標(biāo)志物[18]。

DPP-4抑制劑有著良好的安全性。DPP-4抑制劑不增加體重，無(wú)明顯低血糖和胃腸道不良反應(yīng)（此點(diǎn)有別于GLP-1受體激動(dòng)劑）。因此，和其他類(lèi)型降糖藥物相比更適合于長(zhǎng)期應(yīng)用。DPP-4的臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)其對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，不增加心血管死亡率，而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還顯示可以改善心肌組織結(jié)構(gòu)。DPP-4抑制劑不增加癌癥發(fā)生率。包含67個(gè)臨床研究的薈萃分析（其中干預(yù)時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)2年）對(duì)DPP-4抑制劑的安全性進(jìn)行匯總分析顯示DPP-4組嚴(yán)重不良事件和因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥的比例接近于安慰劑，各組（西格列汀）總體死亡率相似。DPP-4抑制劑在不與磺脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合時(shí)的低血糖發(fā)生率相當(dāng)于安慰劑組，但在與磺脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合時(shí)的低血糖發(fā)生率低血糖的發(fā)生率增加。同時(shí)未發(fā)現(xiàn)DPP-4應(yīng)用人群感染機(jī)會(huì)增加[19]。

最新發(fā)表的一篇基于26個(gè)臨床研究（活性藥物對(duì)照）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括12個(gè)DPP-4抑制劑和二甲雙胍單藥治療頭對(duì)頭的比較，以及在和二甲雙胍聯(lián)用中DPP-4抑制劑與磺脲類(lèi)藥物比較的9個(gè)研究、與吡格列酮比較的4個(gè)研究以及與GLP-1受體激動(dòng)劑比較的的3個(gè)研究的比較。DPP-4抑制劑組7136例，其他組6745例。臨床研究時(shí)間最少12周，最長(zhǎng)≥52周。終點(diǎn)時(shí)間為HbA1c較基線的下降。主要結(jié)論：DPP-4抑制劑單藥治療降HbA1c效果稍差于二甲雙胍；和二甲雙胍聯(lián)用時(shí)稍差于GLP-1，但二甲雙胍和GLP-1因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而退出者較多；DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯(lián)用時(shí)等效于胰島素促泌劑（SU）和噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑（吡格列酮）。體重增加和其他不良反應(yīng)優(yōu)于磺脲類(lèi)藥物和胰島素增敏劑，低血糖少于磺脲類(lèi)藥物。鼻咽炎、泌尿系感染和上呼吸道感染沒(méi)有增加[20]。因此DPP-4抑制劑更適合于不耐受二甲雙胍以及單用二甲雙胍失效后的聯(lián)合用藥。因此，DPP-4抑制劑更適合于長(zhǎng)期使用。

DPP-4抑制劑單藥治療主要用于輕、中度糖尿病，可以和多種降糖藥物聯(lián)合使用，包括二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物以及胰島素等。DPP-4抑制劑對(duì)二甲雙胍、格列本脲、辛伐他汀、華法令或口服避孕藥等藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的影響。

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