• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    DPP-4抑制劑的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

    2012-12-08 19:38:21上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院姜慧婷楊婉花
    藥品評價 2012年34期
    關(guān)鍵詞:羅格經(jīng)濟性經(jīng)濟學(xué)

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 姜慧婷 楊婉花

    糖尿病的治療費用極其高昂,其直接和間接費占整個國家衛(wèi)生保健費用的2%~6%。因此,糖尿病患者安全、有效、經(jīng)濟用藥極其重要,如何針對糖尿病的不同人群,選擇具有良好經(jīng)濟學(xué)效益的治療藥物,是當前需要重視并解決的問題。

    DPP-4抑制劑

    近年來新開發(fā)的一系列新型降糖藥物,包括GLP-1類似物和DPP-4抑制劑,都希望能夠通過GLP-1通路來起到降血糖作用[1],GLP-1及其受體與DPP-4成為2型糖尿病新的治療靶點。

    DPP-4抑制劑作為一種新型口服降糖藥物,作用機制獨特、服用方便、安全耐受。一方面可增加B細胞對葡萄糖刺激的敏感性和早時相胰島素分泌,且不增加胰島素分泌總量,改善B細胞功能;另一方面,降低A細胞不適當升高的胰升糖素分泌,降低空腹(FPG)和餐后血糖(PPG)水平。已有的臨床試驗證明,在單藥或聯(lián)合二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物和胰島素使用時,均能持續(xù)有效地降低糖化血紅蛋白水平、FPG和PPG。同時可以改善胰島功能的紊亂,不增加體重和低血糖風(fēng)險,安全性和耐受性良好。

    ADA認為DPP-4抑制劑與二代磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、GLP-1類似物一樣,可與二甲雙胍聯(lián)用治療單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者,或者在不適用于二甲雙胍的人群(如腎損傷)中作為一線藥物,或者用于三藥聯(lián)合治療[2]。西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)是目前研究最為深入并已應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑,另外尚有多個同類藥物處于研發(fā)或剛剛批準上市[3],但其成本-效果比值是否優(yōu)于其他藥物需要進一步研究。

    藥物經(jīng)濟學(xué)評價

    近十幾年來,醫(yī)藥工業(yè)迅速發(fā)展,藥物品種與日俱增,治療同一種疾病的藥物至少有幾十種,加之配伍及其他醫(yī)療方案的不斷創(chuàng)新,選擇合適的治療方案成為社會關(guān)注的焦點。各國醫(yī)療保險費用年增長率明顯高于國家財政增長率,衛(wèi)生保健中的經(jīng)濟問題,特別是有關(guān)藥物治療的費用問題成為社會焦點。利用藥物經(jīng)濟學(xué)選擇合適的治療方案,有助于合理分配、使用有限的衛(wèi)生經(jīng)費,提高其費用-成本價值。

    長期以來,藥品的研制開發(fā)及利用首要考慮的是安全性和有效性。隨著人類社會衛(wèi)生保健需求日益增加,藥物治療費用的迅速增長已經(jīng)成為妨礙各國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的沉重負擔。因此,藥物的選用原則,除高效和安全外,藥物治療的費用問題(經(jīng)濟因素)作為指導(dǎo)臨床治療決策和合理用藥的一個方面,近年備受關(guān)注。藥物經(jīng)濟學(xué)(PE)是以衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)為基礎(chǔ)而發(fā)展建立的一門新型邊緣學(xué)科。它是將經(jīng)濟學(xué)原理和方法應(yīng)用于評價臨床藥物的治療過程,并以此指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定出合理的效果處方為主要宗旨的應(yīng)用科學(xué)。藥物經(jīng)濟學(xué)研究的主要目的不是片面地追求藥物資源的最大節(jié)約,而是確保藥物資源的充分利用,以實現(xiàn)健康狀況的最大改善,即用有限的藥物資源獲得最大的健康水平。成本分析和收益評價是研究的兩大要素,就是在成本和收益之間尋求一個最佳點,達到合理分配社會資源的目的。

    藥物經(jīng)濟學(xué)研究的方法主要有4種:最小成本分析(CMA)、成本-效益分析(CEA)、成本-效果分析(CBA)、成本-效用分析(CUA )[4]。成本-效果分析和成本-效用分析是各個國家都推薦的方法[5],其中成本-效果分析比較常用,成本-效用分析則是近年來較受推崇的評價方法,是未來藥物經(jīng)濟學(xué)研究的熱點[2]。運用模型進行預(yù)測也是很多國家都允許的經(jīng)濟學(xué)評價方法,特別是在缺乏臨床數(shù)據(jù)時,大多數(shù)國家推薦適用標準療法或常用療法作為基本對照[3]。因此,藥物經(jīng)濟學(xué)可稱為評定藥物治療成本的科學(xué),也是改善臨床用藥和醫(yī)療決策的信息基礎(chǔ)。在指導(dǎo)臨床合理用藥,控制藥品費用中發(fā)揮重要的作用。

    DPP-4抑制劑的經(jīng)濟學(xué)評價

    1.與傳統(tǒng)口服降糖藥的比較

    歐洲六國聯(lián)合進行的一項Sitagplitin與傳統(tǒng)口服藥物的經(jīng)濟學(xué)比較,采用JADE(The Januvia Diabetes Economic)模型,藥物費用、不良反應(yīng)費用及并發(fā)癥直接相關(guān)費用取用各自國家的數(shù)額,貼現(xiàn)率也取各自國家的規(guī)定值。模型設(shè)計中,包括心肌梗死、充血性心衰、中風(fēng)等不良反應(yīng)的發(fā)生及危險因素(血脂、低血壓、增加體重等)的控制,都對費用和生命質(zhì)量有影響。 設(shè)計的三條比較路線:①與羅格列酮比較:二甲雙胍→二甲雙胍+Sitagliptin/羅格列酮→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療。二甲雙胍+Sitagliptin/羅格列酮后部分由于初始效果不理想或不良反應(yīng)直接進入二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素治療(此比例提前設(shè)定)。②與SU比較:除將羅格列酮換成SU外,其他與路線①步驟相同。③與SU比較:二甲雙胍→二甲雙胍+Sitagliptin/SU→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療。在二甲雙胍+Sitagliptin/SU后部分換用二甲雙胍+羅格列酮→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療,換用二甲雙胍+羅格列酮后部分也提前進入二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療。

    結(jié)果顯示,路線①中,Sitagliptin(相比羅格列酮)使質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)增加了0.020~0.089,不論總費用的增加或減少,Sitagliptin都具有絕對的經(jīng)濟性,在三個國家相比羅格列酮能夠節(jié)省費用或增量成本效果比(ICER)≤€4766/QALY。路線2中QALY增加了0.037~0.110,加用Sitagliptin使費用的大量增加后,此方案仍然具有經(jīng)濟性€5949~€20350/QALY。路線3中QALY增加了0.049~0.118,結(jié)果與路線2類似,Sitagliptin仍然是具有經(jīng)濟性的方案€6029~€13655/QALY。當改變臨床療效、費用、并發(fā)癥和低血糖的效用值進行敏感性分析時,結(jié)果變化不大。所以在一定的閾值范圍內(nèi)(如英國£20000~£30000),相比SU和TZD,在初始二甲雙胍控制血糖不理想的情況下聯(lián)用Sitagliptin是很具有經(jīng)濟性的選擇,特別是與TZD相比具有絕對的經(jīng)濟性,可減少醫(yī)療用費用[6]。

    此項分析中對模型的描述非常詳盡,對用藥變化、不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生等使QALY改變進行了深入分析。但有評論認為,在采用胰島素之前沒有采用Sitagliptin+SU+二甲雙胍三藥聯(lián)合是設(shè)計的不足。另有文獻也對Sitagliptin與TZD類藥物進行了經(jīng)濟學(xué)比較(只能得到摘要),結(jié)論相似。而制藥公司向SMC(蘇格蘭醫(yī)藥協(xié)會)提供的Sitagliptin/TZD+二甲雙胍+SU的模型預(yù)測兩藥物的經(jīng)濟學(xué)比較中,得到了很低的ICER,SMC在指出模型的問題及限制性后仍然接受了這份經(jīng)濟學(xué)比較的文件[7]。

    加拿大的一項糖尿病二線藥物(SU/TZD/DPP-4抑制劑/胰島素)的成本-效果分析,沒有納入DPP-4抑制劑減少不良反應(yīng)對QALY的影響,因而其結(jié)果是SU是最具經(jīng)濟性的二線藥物,DPP-4抑制劑雖然在降低SU類藥物的低血糖風(fēng)險有優(yōu)勢,但是由于沒有完整的安全性資料和巨大的成本費用而未被推薦[8]。

    2.與胰島素的比較

    波蘭的一項Saxagliptin與中性魚精蛋白胰島素的成本-效果分析,分別聯(lián)合MF或SU治療單用血糖控制不良的患者,采用Cardiff模型進行分析。其中費用的計算只考慮直接醫(yī)療費用,已發(fā)表文獻中體重增加、嚴重低血糖和對注射的恐懼等負面作用的影響都納入分析中,并對基于貼現(xiàn)率、血紅蛋白閾值、低血糖發(fā)生率、胰島素用量、體重影響等效用,進行單因素敏感分析;對性別、年齡、并發(fā)癥的費用、胰島素的體重影響等進行雙因素敏感分析。結(jié)果顯示,Saxagliptin和胰島素在聯(lián)用MF時,前者具有良好的經(jīng)濟性,$9966/QALY,聯(lián)用SU時$8953。在意愿支付值為$36300時,相比胰島素+二甲雙胍+SU,Saxagliptin的三藥聯(lián)用有74%和76%的可能性是更具有經(jīng)濟性的選擇。

    在進行敏感度分析時,雖然ICER總在$18150范圍內(nèi),但是在移除對使用胰島素的恐懼的影響,基線糖化血紅蛋白降至7%及移除胰島素的所有不良作用(增加體重、注射恐懼、低血糖事件)時,ICER將分別升至$12938/QALY、$14640/QALY、$13038/QALY[9]。在一定程度上說明Saxagliptin并不具有穩(wěn)定的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢,容易受其他因素的影響。此項研究的不足還包括產(chǎn)生隊列的人數(shù)相對較少(1000人)和費用計算的欠缺(缺少間接與隱性成本),此兩項都將對此項分析的精確性產(chǎn)生影響。另外,由于胰島素對控制血糖的重要地位,不推薦直接進行二者的經(jīng)濟學(xué)比較。推薦通過比較分析來明確何種條件下將該類藥物與其他藥物聯(lián)用,在控制血糖與預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上延遲胰島素介入治療,或者明確聯(lián)用該藥物補充胰島素治療的不足是否比聯(lián)用其他藥物更具經(jīng)濟性。

    3.與GLP-1類似物的比較

    美國的一項經(jīng)濟學(xué)研究比較中,分別選用GLP-1類似物Exenatide、Sitagliptin和格列本脲作為二線治療藥物聯(lián)合二甲雙胍的方案(模型中設(shè)置血糖控制仍不理想的情況下?lián)Q用羅格列酮或NPH胰島素),計入包括體重改變、低血糖、惡心等胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染及注射所帶來的負面作用,按照2008年的治療費用進行模擬。發(fā)現(xiàn)三種治療策略在主要健康結(jié)果中有相同的收益,差異存在于不良反應(yīng)方面,表現(xiàn)在生命質(zhì)量的改變。與格列本脲相比,Sitagliptin增加的費用為 $20213/人,Exenatide為 $23849/人,主要的差異為藥物費用。與格列本脲相比,Sitagliptin的ICER比為$169572/QALY,而Exenatide由于注射的不良反應(yīng)和較高的藥物價格使得其成為不具有經(jīng)濟性的選擇。在敏感性分析中,將注射帶來的負面作用降為0,結(jié)果將出現(xiàn)改變,其ICER比為 $932308/QALY,當藥物價格進一步下降25%,其經(jīng)濟性將超過Sitagliptin,相比具有微弱的優(yōu)勢$167002/QALY。再假設(shè)藥物引起的體重改變有終生影響(仍不考慮注射的負面作用),Exenatide也更具有經(jīng)濟性。說明相比SU與DPP-4抑制劑,GLP-1類似物所具有的優(yōu)勢在于降低體重;而DPP-4抑制劑具有的優(yōu)勢在于口服的便利性[10]。

    歐洲的學(xué)者利用CORE糖尿病模型進行分析時發(fā)現(xiàn),在傳統(tǒng)口服治療糖尿病藥物失敗時,相比Exenatide聯(lián)用Liraglutide可增加0.12~0.17QALY,減少與糖尿病相關(guān)的大多數(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率;治療費用與并發(fā)癥相關(guān)費用,Liraglutide相比Exenatide增加€1023~€1866;增加每個QALY的費用為瑞士(€6902)、丹麥(€11805)、挪威(€13546)、芬蘭(€8459);荷蘭(€8119)、奧地利(€8516)。因此認為,從醫(yī)療保健費用支付方觀察,Liraglutide比Exenatide更經(jīng)濟[11]。那么相比Liraglutide,Sitagliptin是否更有經(jīng)濟性則需要重新比較。

    另有一篇英國的文獻顯示,Liraglutide(1.2mg和1.8mg)相比Sitagliptin在增加一個QALY的費用分別為£9851和£10465。在意愿支付值為£20000時,相比Sitagliptin,在77%和85%的事件中Liraglutide會被作為具有經(jīng)濟性的選擇。當意愿支付值升至£30000,這一比率也將提升至82%和92%。此研究中Liraglutide相比Sitagliptin增加的QALY主要來源于對血糖的降低程度和減輕體重的影響,不認為皮下注射對Liraglutide和Sitagliptin的效用產(chǎn)生影響[12]。

    根據(jù)研發(fā)單位公布的Byetta與Bydureon(長效緩釋制劑)的為期30周的比較研究結(jié)果:Bydureon每周只需注射一次,且降低HbA1c效果強于Byetta。所以分析現(xiàn)有的安全性和有效性數(shù)據(jù),認為Bydureon更有發(fā)展前景。那么DPP-4抑制劑與GLP-1類似物這兩類藥物的經(jīng)濟學(xué)評價時,需要進行重新設(shè)定條件,特別是對注射的負面作用對QALY的影響,此種情況下的DPP-4抑制劑較其是否更有經(jīng)濟性,還需要更多證據(jù)支持的重新評價[13]。

    總 結(jié)

    從以上各類比較的結(jié)果可以看出,傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)和GLP-1類似物注射的不便性,是進行經(jīng)濟學(xué)比較的重要影響因素,特別是現(xiàn)今新型藥物(GLP-1類似物和DPP-4抑制劑)對不良反應(yīng)的作用更受到重視,使得其對QALY的貢獻,有可能逆轉(zhuǎn)其價格較高帶來的劣勢,從而成為具有經(jīng)濟性的選擇[14]。

    截至目前,一直沒有關(guān)于DPP-4抑制劑的完整且系統(tǒng)的經(jīng)濟學(xué)評價,只有個別地區(qū)關(guān)于某種藥物的成本-效果分析/成本-效用分析[15],因而無法準確定位DPP-4抑制劑的經(jīng)濟性。在進行經(jīng)濟學(xué)比較時,特別是使用模型進行預(yù)測,一般只能選擇兩三個藥物同時進行比較,那么如果沒有選擇某類藥物中最具經(jīng)濟性的藥物進行比較,因而無法明確兩類藥物哪一類更具經(jīng)濟性,使得一些決策無法憑借經(jīng)濟學(xué)比較的結(jié)果進行,如DPP-4抑制劑與GLP-1類似物究竟誰是更具經(jīng)濟性的選擇,對于醫(yī)生和患者的選用是至關(guān)重要的,但目前仍然沒有特別權(quán)威的定論。對于DPP-4抑制劑同類藥物的經(jīng)濟性比較也沒有完整的概述,主要原因在于臨床證據(jù)的積累不足。另外,有學(xué)者認為未來DPP-4抑制劑應(yīng)用發(fā)展方向很可能是,在糖尿病早期增加復(fù)方藥物的使用[16],這也要求積累更多的新藥安全性和有效性的證據(jù),進行系統(tǒng)的經(jīng)濟學(xué)評價來明確其在2型糖尿病中的地位,指導(dǎo)應(yīng)用。

    DPP-4抑制劑類新藥的問世為2型糖尿病的治療開辟了新的途徑和新思路,希望能有更多的相關(guān)的經(jīng)濟學(xué)評價資料和證據(jù),來正確地指導(dǎo)臨床合理使用,優(yōu)化治療方案,控制藥品費用,減輕患者的經(jīng)濟負擔。

    [1] 王澤想,李彩萍.胰高血糖素樣肽1及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述, 2011, 16(22):3466.

    [2] Detail-Document PL.Drugs for Type 2 Diabetes.Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter.June 2012.

    [3] 張儒雅,陸菊明.DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的應(yīng)用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2011, 27(1):增錄1a1-1a4.

    [4] 丁玉峰,吳方建.藥物經(jīng)濟學(xué)理論及應(yīng)用[J].中國藥師, 2004, 7(7):507-509.

    [5] 孫利華,吳晶,黃立東.世界上6個國家藥物經(jīng)濟學(xué)評價準則比較[J].中國藥業(yè), 2005, 14(1):18-19.

    [6] Schwarz M, Gouveia J, Chen, et al.Cost-effectiveness of Sitagliptin-based treatment regimens in European patients with type 2 diabetes and haemoglobin A1c above target on metformin monotherapy[J].Diabetes Obesity and Metabolism, 2008, 10(1):43-55.

    [7] Waugh N, Cummins E, Royle P, et al.Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes:systematic review[J].Health Technology Assessment, 2010, 14(36).

    [8] Klarenbach S, Cameron C, Singh S, et al.Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin[J].CMAJ, 2011, 183(16):1213-1220.

    [9] Grzeszczak W, Czupryniak L, Kolasa K, et al.The cost-effectiveness of saxagliptin versus NPH insulin when used in combination with other oral antidiabetes agents in the treatment of type 2 diabetes mellitus in Poland[J].Diabetes Technology &Therapeutics, 2012, 14:65-73.

    [10] Sinha A, Rajan M, Hoerger T, et al.Costs and consequences associated with newer medications for glycemic control in type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2010, 33(4):695-700.

    [11] William J, Andrew J, Morten Lammert, et al.Evaluating the Long-Term Cost-Effectiveness of Liraglutide Versus Exenatide BID in Patients With Type 2 Diabetes Who Fail to Improve With Oral Antidiabetic Agents[J].Clinical Therapeutics, 2011, 33:1698-1712.

    [12] Davies MJ, Chubb BD, Smith IC, et al.Cost-utility analysis of Liraglutide compared with sulphonylurea or Sitagliptin, all as add-on to metformin monotherapy in Type 2 diabetes mellitus[J].Diabet Med, 2012, 29(3):313-320.

    [13] 周映紅,黃文龍,張惠斌,等.GLP-1受體激動劑及DDP-Ⅳ抑制劑的研究進展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報, 2008, 39(5):385-391.

    [14] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.2007年版中國2型糖尿病防治指南[J].內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24(3):2a1-2a8.

    [15] Garg V.Health economic evaluation of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Indian journal of endocrinology and metabolism, 2011, 15(Suppl1):S69-S70.

    [16] 范鳴.抗2型糖尿病藥Linagliptin[J].藥學(xué)進展, 2010, 34(9):429.

    猜你喜歡
    羅格經(jīng)濟性經(jīng)濟學(xué)
    高層建筑結(jié)構(gòu)設(shè)計經(jīng)濟性探討與分析
    基于經(jīng)濟性和熱平衡的主動進氣格柵策略開發(fā)(續(xù)2)
    曾擔任過12年國際奧委會主席的雅克·羅格逝世,享年79歲
    英語文摘(2021年11期)2021-12-31 03:25:24
    簡明經(jīng)濟學(xué)
    你看到的是美,我看到的是責(zé)任
    送餐的巫術(shù)經(jīng)濟學(xué) 精讀
    英語文摘(2019年11期)2019-05-21 03:03:30
    對不起
    金山(2016年9期)2016-10-12 14:22:23
    經(jīng)濟學(xué)
    新校長(2016年5期)2016-02-26 09:28:48
    600MW超臨界機組熱經(jīng)濟性定量分析
    論測量的經(jīng)濟性
    国产黄片视频在线免费观看| 中文在线观看免费www的网站| 欧美成人午夜免费资源| 国产一区二区三区综合在线观看 | 九九爱精品视频在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 欧美区成人在线视频| 黄片无遮挡物在线观看| 久久ye,这里只有精品| 国产亚洲精品久久久com| 丝瓜视频免费看黄片| 不卡视频在线观看欧美| 一区在线观看完整版| 搡老乐熟女国产| 亚洲欧美一区二区三区国产| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日本黄色日本黄色录像| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 99九九在线精品视频 | 国产男人的电影天堂91| 国产老妇伦熟女老妇高清| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲第一区二区三区不卡| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲综合精品二区| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲av.av天堂| av卡一久久| 18禁动态无遮挡网站| 人妻一区二区av| 婷婷色麻豆天堂久久| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 精品久久久精品久久久| av线在线观看网站| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲国产欧美在线一区| 一区二区三区乱码不卡18| 久久精品国产a三级三级三级| 久久鲁丝午夜福利片| 在线观看免费日韩欧美大片 | 热re99久久精品国产66热6| 国产色婷婷99| 国产成人freesex在线| 一级毛片久久久久久久久女| 日韩成人av中文字幕在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 精品卡一卡二卡四卡免费| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产深夜福利视频在线观看| 免费人成在线观看视频色| 久久久国产精品麻豆| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产一区二区在线观看av| 久久久久久伊人网av| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 国产精品三级大全| 久久99热这里只频精品6学生| av在线播放精品| 老司机亚洲免费影院| 天堂俺去俺来也www色官网| 高清毛片免费看| 精品一区二区三卡| 女人久久www免费人成看片| 国产成人精品无人区| 又大又黄又爽视频免费| 欧美性感艳星| 亚洲国产最新在线播放| 国产 精品1| 久久精品久久久久久久性| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 美女福利国产在线| 国产精品一区www在线观看| 国产91av在线免费观看| 又爽又黄a免费视频| 国产成人一区二区在线| 成人免费观看视频高清| 精品人妻偷拍中文字幕| 最新中文字幕久久久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 18禁在线播放成人免费| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久久精品免费免费高清| av专区在线播放| 国产精品一区二区在线观看99| 三级经典国产精品| a级毛片在线看网站| 成人毛片a级毛片在线播放| 草草在线视频免费看| 一级片'在线观看视频| 国产视频首页在线观看| 亚洲色图综合在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 久久韩国三级中文字幕| 我要看黄色一级片免费的| 欧美丝袜亚洲另类| 久久久久久久久久久丰满| 久久久国产欧美日韩av| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲成色77777| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲av.av天堂| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 男人爽女人下面视频在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 在线观看免费视频网站a站| 大陆偷拍与自拍| 久久99蜜桃精品久久| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 最黄视频免费看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 男男h啪啪无遮挡| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久精品国产亚洲av天美| 国产有黄有色有爽视频| 伦理电影免费视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 老司机影院毛片| 久久久久视频综合| 一级黄片播放器| 伦精品一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 最近的中文字幕免费完整| 国产日韩欧美亚洲二区| 岛国毛片在线播放| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲av男天堂| 欧美日韩av久久| 国产成人午夜福利电影在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 国内精品宾馆在线| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 99国产精品免费福利视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 老司机亚洲免费影院| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 最黄视频免费看| videossex国产| 99热这里只有是精品50| 亚洲一区二区三区欧美精品| 午夜老司机福利剧场| 精品一品国产午夜福利视频| 深夜a级毛片| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 免费黄频网站在线观看国产| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产av国产精品国产| 涩涩av久久男人的天堂| 街头女战士在线观看网站| 中文字幕av电影在线播放| 一个人免费看片子| 亚洲欧美精品专区久久| 一本大道久久a久久精品| 亚洲人成网站在线观看播放| 69精品国产乱码久久久| av女优亚洲男人天堂| 中国美白少妇内射xxxbb| 日韩中字成人| a 毛片基地| 伦精品一区二区三区| 亚洲国产av新网站| 亚洲国产精品成人久久小说| 伦理电影大哥的女人| 大码成人一级视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 全区人妻精品视频| 国产精品女同一区二区软件| 免费黄频网站在线观看国产| freevideosex欧美| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 人人妻人人看人人澡| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品久久久久成人av| 国产av一区二区精品久久| 成人黄色视频免费在线看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久精品夜色国产| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产精品免费大片| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲欧美精品自产自拍| 黄色毛片三级朝国网站 | 观看美女的网站| 国产在线一区二区三区精| 日韩欧美 国产精品| 国产综合精华液| 日日啪夜夜爽| 亚洲欧美精品专区久久| 国产亚洲精品久久久com| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 黑人高潮一二区| 人妻系列 视频| 亚洲经典国产精华液单| 一级a做视频免费观看| 国产精品久久久久久精品古装| 大陆偷拍与自拍| 91久久精品国产一区二区三区| 极品教师在线视频| 日韩人妻高清精品专区| 精品少妇内射三级| 97超碰精品成人国产| 草草在线视频免费看| 欧美精品亚洲一区二区| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产综合精华液| 午夜影院在线不卡| 日本wwww免费看| 国产精品一区www在线观看| 黄色配什么色好看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 99热这里只有精品一区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲性久久影院| 各种免费的搞黄视频| 国产精品一二三区在线看| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲精品国产成人久久av| av线在线观看网站| 日本午夜av视频| 久久久久网色| av福利片在线观看| 嫩草影院新地址| 日本欧美视频一区| 亚洲欧洲国产日韩| 成人二区视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 老司机亚洲免费影院| 国产一区二区三区综合在线观看 | 色吧在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 777米奇影视久久| 午夜精品国产一区二区电影| 街头女战士在线观看网站| 热99国产精品久久久久久7| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美国产精品一级二级三级 | 成人特级av手机在线观看| 十八禁高潮呻吟视频 | 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲综合精品二区| 岛国毛片在线播放| 久久久久久久精品精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲国产最新在线播放| 精品酒店卫生间| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一级毛片久久久久久久久女| 18+在线观看网站| 十分钟在线观看高清视频www | 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日韩亚洲欧美综合| 国产av精品麻豆| 精品少妇久久久久久888优播| 一级毛片aaaaaa免费看小| 美女国产视频在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 边亲边吃奶的免费视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲欧美日韩东京热| 精品久久久久久久久av| 一级爰片在线观看| 日本vs欧美在线观看视频 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品久久久久久久久免| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产片特级美女逼逼视频| 女人久久www免费人成看片| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产精品欧美亚洲77777| 中文在线观看免费www的网站| 美女主播在线视频| 欧美3d第一页| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 老司机影院成人| 国产在线免费精品| 中国国产av一级| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 亚洲欧美精品自产自拍| 春色校园在线视频观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 一级毛片久久久久久久久女| 国产伦理片在线播放av一区| 中国国产av一级| 精品一品国产午夜福利视频| 2018国产大陆天天弄谢| 国产成人精品一,二区| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美日本中文国产一区发布| 伊人亚洲综合成人网| 欧美一级a爱片免费观看看| 交换朋友夫妻互换小说| 久久久精品94久久精品| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲av日韩在线播放| 久久97久久精品| 亚洲第一av免费看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久久精品性色| 在线播放无遮挡| 日韩大片免费观看网站| 在线观看www视频免费| 久久久久久久久久久免费av| 最近中文字幕高清免费大全6| 蜜桃在线观看..| 一级片'在线观看视频| 丝袜喷水一区| 男女边摸边吃奶| 男男h啪啪无遮挡| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲精品乱久久久久久| 在线观看www视频免费| 久久99一区二区三区| 久久青草综合色| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 丰满少妇做爰视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 男女边摸边吃奶| 人人澡人人妻人| 亚洲美女搞黄在线观看| 日韩人妻高清精品专区| 久久6这里有精品| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲精品亚洲一区二区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 天堂俺去俺来也www色官网| 久久女婷五月综合色啪小说| 男女边吃奶边做爰视频| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品女同一区二区软件| tube8黄色片| 日韩伦理黄色片| 极品教师在线视频| 日本av免费视频播放| 国产日韩欧美视频二区| 免费高清在线观看视频在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产一区二区三区av在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲精品自拍成人| 韩国高清视频一区二区三区| 久久国产乱子免费精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | tube8黄色片| 女人精品久久久久毛片| 免费少妇av软件| 五月玫瑰六月丁香| 中文在线观看免费www的网站| 欧美日韩在线观看h| 国产成人精品无人区| 欧美性感艳星| 国产高清三级在线| 黄片无遮挡物在线观看| 老司机影院成人| av有码第一页| 欧美国产精品一级二级三级 | 在线看a的网站| 丰满迷人的少妇在线观看| 在线观看人妻少妇| 日本wwww免费看| 久久精品国产a三级三级三级| 26uuu在线亚洲综合色| 中文字幕制服av| 美女主播在线视频| 亚洲图色成人| 日韩三级伦理在线观看| 99久久精品一区二区三区| 国产精品欧美亚洲77777| 午夜视频国产福利| 久久久久人妻精品一区果冻| 精品少妇黑人巨大在线播放| 日日爽夜夜爽网站| 欧美日韩综合久久久久久| 性色avwww在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 曰老女人黄片| 这个男人来自地球电影免费观看 | 熟女av电影| 国产精品女同一区二区软件| 国产成人精品福利久久| 最后的刺客免费高清国语| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美日韩av久久| 亚洲精品视频女| 99热这里只有是精品在线观看| av在线观看视频网站免费| 热re99久久精品国产66热6| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | av国产久精品久网站免费入址| 国产av精品麻豆| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 永久免费av网站大全| 熟女人妻精品中文字幕| 在线观看免费日韩欧美大片 | 大香蕉久久网| av国产久精品久网站免费入址| 插逼视频在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产男女超爽视频在线观看| 精品国产国语对白av| 在线天堂最新版资源| 2021少妇久久久久久久久久久| 永久免费av网站大全| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲美女黄色视频免费看| 免费看日本二区| 成人国产麻豆网| 高清在线视频一区二区三区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 赤兔流量卡办理| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲国产精品成人久久小说| 一区二区三区精品91| 晚上一个人看的免费电影| 国产伦精品一区二区三区视频9| 日日啪夜夜爽| 精品久久久久久久久av| 中文资源天堂在线| 亚洲色图综合在线观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 黄色怎么调成土黄色| 久久久久久久久久久免费av| 在现免费观看毛片| 免费高清在线观看视频在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 女人精品久久久久毛片| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 新久久久久国产一级毛片| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲第一av免费看| 在线观看国产h片| 十八禁网站网址无遮挡 | 日韩人妻高清精品专区| 91精品国产九色| 日本午夜av视频| 日本黄色片子视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 99久久精品国产国产毛片| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 桃花免费在线播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日本与韩国留学比较| 秋霞在线观看毛片| 伊人亚洲综合成人网| 日韩亚洲欧美综合| 三级国产精品欧美在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产毛片在线视频| 男女国产视频网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 黑人高潮一二区| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲伊人久久精品综合| 久热久热在线精品观看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 嫩草影院入口| 五月开心婷婷网| 日日摸夜夜添夜夜爱| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲精品国产成人久久av| 在线观看免费视频网站a站| 九色成人免费人妻av| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲欧洲国产日韩| 久久久久久久国产电影| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产亚洲精品久久久com| 国产av码专区亚洲av| 毛片一级片免费看久久久久| 看免费成人av毛片| 久久青草综合色| 亚洲在久久综合| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美激情国产日韩精品一区| 免费大片18禁| 亚洲,欧美,日韩| 观看美女的网站| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品女同一区二区软件| 在线播放无遮挡| 9色porny在线观看| 亚洲精品一二三| 久久影院123| 亚洲国产精品999| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲国产精品999| 精品少妇久久久久久888优播| 国产av码专区亚洲av| 秋霞在线观看毛片| 国产成人91sexporn| 国产精品国产av在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久99一区二区三区| 一级av片app| 久久久久视频综合| 内射极品少妇av片p| 亚洲欧美清纯卡通| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产乱人偷精品视频| 夫妻午夜视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲伊人久久精品综合| 欧美高清成人免费视频www| 精品卡一卡二卡四卡免费| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲不卡免费看| 久久久精品94久久精品| 老司机影院毛片| 99热6这里只有精品| 精品久久久久久电影网| 赤兔流量卡办理| 国产免费一区二区三区四区乱码| 这个男人来自地球电影免费观看 | 欧美+日韩+精品| 国产精品久久久久成人av| 91aial.com中文字幕在线观看| 少妇精品久久久久久久| 日本爱情动作片www.在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲av不卡在线观看| 色哟哟·www| 亚洲中文av在线| 欧美日韩av久久| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲国产精品999| 免费观看的影片在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 精品亚洲成国产av| 一级二级三级毛片免费看| 精品国产露脸久久av麻豆| 在线观看www视频免费| 亚洲精品色激情综合| 亚洲久久久国产精品| 国产老妇伦熟女老妇高清| 看非洲黑人一级黄片| 久热这里只有精品99| 午夜福利视频精品| 在线观看av片永久免费下载| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 青春草亚洲视频在线观看| 插逼视频在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 少妇的逼好多水| 成人亚洲精品一区在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲国产日韩一区二区| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产成人91sexporn| 伦精品一区二区三区| 成年人午夜在线观看视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| av专区在线播放| 精品卡一卡二卡四卡免费| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品一区二区性色av| 自线自在国产av| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 在线天堂最新版资源| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 国产精品.久久久| 最近的中文字幕免费完整| 十分钟在线观看高清视频www | av天堂久久9| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 免费在线观看成人毛片| 亚州av有码| 黄色配什么色好看| 少妇熟女欧美另类| 在线观看三级黄色| 国产黄片美女视频| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲内射少妇av| 99精国产麻豆久久婷婷| 丝袜在线中文字幕| av一本久久久久| 永久网站在线| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲精品国产成人久久av| 黄色一级大片看看| 国产精品熟女久久久久浪| 五月伊人婷婷丁香| 如何舔出高潮| 亚洲国产精品专区欧美| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲第一av免费看|