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    DPP-4抑制劑的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

    2012-12-08 19:38:21上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院姜慧婷楊婉花
    藥品評價 2012年34期
    關(guān)鍵詞:羅格經(jīng)濟性經(jīng)濟學(xué)

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 姜慧婷 楊婉花

    糖尿病的治療費用極其高昂,其直接和間接費占整個國家衛(wèi)生保健費用的2%~6%。因此,糖尿病患者安全、有效、經(jīng)濟用藥極其重要,如何針對糖尿病的不同人群,選擇具有良好經(jīng)濟學(xué)效益的治療藥物,是當前需要重視并解決的問題。

    DPP-4抑制劑

    近年來新開發(fā)的一系列新型降糖藥物,包括GLP-1類似物和DPP-4抑制劑,都希望能夠通過GLP-1通路來起到降血糖作用[1],GLP-1及其受體與DPP-4成為2型糖尿病新的治療靶點。

    DPP-4抑制劑作為一種新型口服降糖藥物,作用機制獨特、服用方便、安全耐受。一方面可增加B細胞對葡萄糖刺激的敏感性和早時相胰島素分泌,且不增加胰島素分泌總量,改善B細胞功能;另一方面,降低A細胞不適當升高的胰升糖素分泌,降低空腹(FPG)和餐后血糖(PPG)水平。已有的臨床試驗證明,在單藥或聯(lián)合二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物和胰島素使用時,均能持續(xù)有效地降低糖化血紅蛋白水平、FPG和PPG。同時可以改善胰島功能的紊亂,不增加體重和低血糖風(fēng)險,安全性和耐受性良好。

    ADA認為DPP-4抑制劑與二代磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、GLP-1類似物一樣,可與二甲雙胍聯(lián)用治療單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者,或者在不適用于二甲雙胍的人群(如腎損傷)中作為一線藥物,或者用于三藥聯(lián)合治療[2]。西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)是目前研究最為深入并已應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑,另外尚有多個同類藥物處于研發(fā)或剛剛批準上市[3],但其成本-效果比值是否優(yōu)于其他藥物需要進一步研究。

    藥物經(jīng)濟學(xué)評價

    近十幾年來,醫(yī)藥工業(yè)迅速發(fā)展,藥物品種與日俱增,治療同一種疾病的藥物至少有幾十種,加之配伍及其他醫(yī)療方案的不斷創(chuàng)新,選擇合適的治療方案成為社會關(guān)注的焦點。各國醫(yī)療保險費用年增長率明顯高于國家財政增長率,衛(wèi)生保健中的經(jīng)濟問題,特別是有關(guān)藥物治療的費用問題成為社會焦點。利用藥物經(jīng)濟學(xué)選擇合適的治療方案,有助于合理分配、使用有限的衛(wèi)生經(jīng)費,提高其費用-成本價值。

    長期以來,藥品的研制開發(fā)及利用首要考慮的是安全性和有效性。隨著人類社會衛(wèi)生保健需求日益增加,藥物治療費用的迅速增長已經(jīng)成為妨礙各國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的沉重負擔。因此,藥物的選用原則,除高效和安全外,藥物治療的費用問題(經(jīng)濟因素)作為指導(dǎo)臨床治療決策和合理用藥的一個方面,近年備受關(guān)注。藥物經(jīng)濟學(xué)(PE)是以衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)為基礎(chǔ)而發(fā)展建立的一門新型邊緣學(xué)科。它是將經(jīng)濟學(xué)原理和方法應(yīng)用于評價臨床藥物的治療過程,并以此指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定出合理的效果處方為主要宗旨的應(yīng)用科學(xué)。藥物經(jīng)濟學(xué)研究的主要目的不是片面地追求藥物資源的最大節(jié)約,而是確保藥物資源的充分利用,以實現(xiàn)健康狀況的最大改善,即用有限的藥物資源獲得最大的健康水平。成本分析和收益評價是研究的兩大要素,就是在成本和收益之間尋求一個最佳點,達到合理分配社會資源的目的。

    藥物經(jīng)濟學(xué)研究的方法主要有4種:最小成本分析(CMA)、成本-效益分析(CEA)、成本-效果分析(CBA)、成本-效用分析(CUA )[4]。成本-效果分析和成本-效用分析是各個國家都推薦的方法[5],其中成本-效果分析比較常用,成本-效用分析則是近年來較受推崇的評價方法,是未來藥物經(jīng)濟學(xué)研究的熱點[2]。運用模型進行預(yù)測也是很多國家都允許的經(jīng)濟學(xué)評價方法,特別是在缺乏臨床數(shù)據(jù)時,大多數(shù)國家推薦適用標準療法或常用療法作為基本對照[3]。因此,藥物經(jīng)濟學(xué)可稱為評定藥物治療成本的科學(xué),也是改善臨床用藥和醫(yī)療決策的信息基礎(chǔ)。在指導(dǎo)臨床合理用藥,控制藥品費用中發(fā)揮重要的作用。

    DPP-4抑制劑的經(jīng)濟學(xué)評價

    1.與傳統(tǒng)口服降糖藥的比較

    歐洲六國聯(lián)合進行的一項Sitagplitin與傳統(tǒng)口服藥物的經(jīng)濟學(xué)比較,采用JADE(The Januvia Diabetes Economic)模型,藥物費用、不良反應(yīng)費用及并發(fā)癥直接相關(guān)費用取用各自國家的數(shù)額,貼現(xiàn)率也取各自國家的規(guī)定值。模型設(shè)計中,包括心肌梗死、充血性心衰、中風(fēng)等不良反應(yīng)的發(fā)生及危險因素(血脂、低血壓、增加體重等)的控制,都對費用和生命質(zhì)量有影響。 設(shè)計的三條比較路線:①與羅格列酮比較:二甲雙胍→二甲雙胍+Sitagliptin/羅格列酮→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療。二甲雙胍+Sitagliptin/羅格列酮后部分由于初始效果不理想或不良反應(yīng)直接進入二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素治療(此比例提前設(shè)定)。②與SU比較:除將羅格列酮換成SU外,其他與路線①步驟相同。③與SU比較:二甲雙胍→二甲雙胍+Sitagliptin/SU→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療。在二甲雙胍+Sitagliptin/SU后部分換用二甲雙胍+羅格列酮→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療,換用二甲雙胍+羅格列酮后部分也提前進入二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強化胰島素治療。

    結(jié)果顯示,路線①中,Sitagliptin(相比羅格列酮)使質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)增加了0.020~0.089,不論總費用的增加或減少,Sitagliptin都具有絕對的經(jīng)濟性,在三個國家相比羅格列酮能夠節(jié)省費用或增量成本效果比(ICER)≤€4766/QALY。路線2中QALY增加了0.037~0.110,加用Sitagliptin使費用的大量增加后,此方案仍然具有經(jīng)濟性€5949~€20350/QALY。路線3中QALY增加了0.049~0.118,結(jié)果與路線2類似,Sitagliptin仍然是具有經(jīng)濟性的方案€6029~€13655/QALY。當改變臨床療效、費用、并發(fā)癥和低血糖的效用值進行敏感性分析時,結(jié)果變化不大。所以在一定的閾值范圍內(nèi)(如英國£20000~£30000),相比SU和TZD,在初始二甲雙胍控制血糖不理想的情況下聯(lián)用Sitagliptin是很具有經(jīng)濟性的選擇,特別是與TZD相比具有絕對的經(jīng)濟性,可減少醫(yī)療用費用[6]。

    此項分析中對模型的描述非常詳盡,對用藥變化、不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生等使QALY改變進行了深入分析。但有評論認為,在采用胰島素之前沒有采用Sitagliptin+SU+二甲雙胍三藥聯(lián)合是設(shè)計的不足。另有文獻也對Sitagliptin與TZD類藥物進行了經(jīng)濟學(xué)比較(只能得到摘要),結(jié)論相似。而制藥公司向SMC(蘇格蘭醫(yī)藥協(xié)會)提供的Sitagliptin/TZD+二甲雙胍+SU的模型預(yù)測兩藥物的經(jīng)濟學(xué)比較中,得到了很低的ICER,SMC在指出模型的問題及限制性后仍然接受了這份經(jīng)濟學(xué)比較的文件[7]。

    加拿大的一項糖尿病二線藥物(SU/TZD/DPP-4抑制劑/胰島素)的成本-效果分析,沒有納入DPP-4抑制劑減少不良反應(yīng)對QALY的影響,因而其結(jié)果是SU是最具經(jīng)濟性的二線藥物,DPP-4抑制劑雖然在降低SU類藥物的低血糖風(fēng)險有優(yōu)勢,但是由于沒有完整的安全性資料和巨大的成本費用而未被推薦[8]。

    2.與胰島素的比較

    波蘭的一項Saxagliptin與中性魚精蛋白胰島素的成本-效果分析,分別聯(lián)合MF或SU治療單用血糖控制不良的患者,采用Cardiff模型進行分析。其中費用的計算只考慮直接醫(yī)療費用,已發(fā)表文獻中體重增加、嚴重低血糖和對注射的恐懼等負面作用的影響都納入分析中,并對基于貼現(xiàn)率、血紅蛋白閾值、低血糖發(fā)生率、胰島素用量、體重影響等效用,進行單因素敏感分析;對性別、年齡、并發(fā)癥的費用、胰島素的體重影響等進行雙因素敏感分析。結(jié)果顯示,Saxagliptin和胰島素在聯(lián)用MF時,前者具有良好的經(jīng)濟性,$9966/QALY,聯(lián)用SU時$8953。在意愿支付值為$36300時,相比胰島素+二甲雙胍+SU,Saxagliptin的三藥聯(lián)用有74%和76%的可能性是更具有經(jīng)濟性的選擇。

    在進行敏感度分析時,雖然ICER總在$18150范圍內(nèi),但是在移除對使用胰島素的恐懼的影響,基線糖化血紅蛋白降至7%及移除胰島素的所有不良作用(增加體重、注射恐懼、低血糖事件)時,ICER將分別升至$12938/QALY、$14640/QALY、$13038/QALY[9]。在一定程度上說明Saxagliptin并不具有穩(wěn)定的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢,容易受其他因素的影響。此項研究的不足還包括產(chǎn)生隊列的人數(shù)相對較少(1000人)和費用計算的欠缺(缺少間接與隱性成本),此兩項都將對此項分析的精確性產(chǎn)生影響。另外,由于胰島素對控制血糖的重要地位,不推薦直接進行二者的經(jīng)濟學(xué)比較。推薦通過比較分析來明確何種條件下將該類藥物與其他藥物聯(lián)用,在控制血糖與預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上延遲胰島素介入治療,或者明確聯(lián)用該藥物補充胰島素治療的不足是否比聯(lián)用其他藥物更具經(jīng)濟性。

    3.與GLP-1類似物的比較

    美國的一項經(jīng)濟學(xué)研究比較中,分別選用GLP-1類似物Exenatide、Sitagliptin和格列本脲作為二線治療藥物聯(lián)合二甲雙胍的方案(模型中設(shè)置血糖控制仍不理想的情況下?lián)Q用羅格列酮或NPH胰島素),計入包括體重改變、低血糖、惡心等胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染及注射所帶來的負面作用,按照2008年的治療費用進行模擬。發(fā)現(xiàn)三種治療策略在主要健康結(jié)果中有相同的收益,差異存在于不良反應(yīng)方面,表現(xiàn)在生命質(zhì)量的改變。與格列本脲相比,Sitagliptin增加的費用為 $20213/人,Exenatide為 $23849/人,主要的差異為藥物費用。與格列本脲相比,Sitagliptin的ICER比為$169572/QALY,而Exenatide由于注射的不良反應(yīng)和較高的藥物價格使得其成為不具有經(jīng)濟性的選擇。在敏感性分析中,將注射帶來的負面作用降為0,結(jié)果將出現(xiàn)改變,其ICER比為 $932308/QALY,當藥物價格進一步下降25%,其經(jīng)濟性將超過Sitagliptin,相比具有微弱的優(yōu)勢$167002/QALY。再假設(shè)藥物引起的體重改變有終生影響(仍不考慮注射的負面作用),Exenatide也更具有經(jīng)濟性。說明相比SU與DPP-4抑制劑,GLP-1類似物所具有的優(yōu)勢在于降低體重;而DPP-4抑制劑具有的優(yōu)勢在于口服的便利性[10]。

    歐洲的學(xué)者利用CORE糖尿病模型進行分析時發(fā)現(xiàn),在傳統(tǒng)口服治療糖尿病藥物失敗時,相比Exenatide聯(lián)用Liraglutide可增加0.12~0.17QALY,減少與糖尿病相關(guān)的大多數(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率;治療費用與并發(fā)癥相關(guān)費用,Liraglutide相比Exenatide增加€1023~€1866;增加每個QALY的費用為瑞士(€6902)、丹麥(€11805)、挪威(€13546)、芬蘭(€8459);荷蘭(€8119)、奧地利(€8516)。因此認為,從醫(yī)療保健費用支付方觀察,Liraglutide比Exenatide更經(jīng)濟[11]。那么相比Liraglutide,Sitagliptin是否更有經(jīng)濟性則需要重新比較。

    另有一篇英國的文獻顯示,Liraglutide(1.2mg和1.8mg)相比Sitagliptin在增加一個QALY的費用分別為£9851和£10465。在意愿支付值為£20000時,相比Sitagliptin,在77%和85%的事件中Liraglutide會被作為具有經(jīng)濟性的選擇。當意愿支付值升至£30000,這一比率也將提升至82%和92%。此研究中Liraglutide相比Sitagliptin增加的QALY主要來源于對血糖的降低程度和減輕體重的影響,不認為皮下注射對Liraglutide和Sitagliptin的效用產(chǎn)生影響[12]。

    根據(jù)研發(fā)單位公布的Byetta與Bydureon(長效緩釋制劑)的為期30周的比較研究結(jié)果:Bydureon每周只需注射一次,且降低HbA1c效果強于Byetta。所以分析現(xiàn)有的安全性和有效性數(shù)據(jù),認為Bydureon更有發(fā)展前景。那么DPP-4抑制劑與GLP-1類似物這兩類藥物的經(jīng)濟學(xué)評價時,需要進行重新設(shè)定條件,特別是對注射的負面作用對QALY的影響,此種情況下的DPP-4抑制劑較其是否更有經(jīng)濟性,還需要更多證據(jù)支持的重新評價[13]。

    總 結(jié)

    從以上各類比較的結(jié)果可以看出,傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)和GLP-1類似物注射的不便性,是進行經(jīng)濟學(xué)比較的重要影響因素,特別是現(xiàn)今新型藥物(GLP-1類似物和DPP-4抑制劑)對不良反應(yīng)的作用更受到重視,使得其對QALY的貢獻,有可能逆轉(zhuǎn)其價格較高帶來的劣勢,從而成為具有經(jīng)濟性的選擇[14]。

    截至目前,一直沒有關(guān)于DPP-4抑制劑的完整且系統(tǒng)的經(jīng)濟學(xué)評價,只有個別地區(qū)關(guān)于某種藥物的成本-效果分析/成本-效用分析[15],因而無法準確定位DPP-4抑制劑的經(jīng)濟性。在進行經(jīng)濟學(xué)比較時,特別是使用模型進行預(yù)測,一般只能選擇兩三個藥物同時進行比較,那么如果沒有選擇某類藥物中最具經(jīng)濟性的藥物進行比較,因而無法明確兩類藥物哪一類更具經(jīng)濟性,使得一些決策無法憑借經(jīng)濟學(xué)比較的結(jié)果進行,如DPP-4抑制劑與GLP-1類似物究竟誰是更具經(jīng)濟性的選擇,對于醫(yī)生和患者的選用是至關(guān)重要的,但目前仍然沒有特別權(quán)威的定論。對于DPP-4抑制劑同類藥物的經(jīng)濟性比較也沒有完整的概述,主要原因在于臨床證據(jù)的積累不足。另外,有學(xué)者認為未來DPP-4抑制劑應(yīng)用發(fā)展方向很可能是,在糖尿病早期增加復(fù)方藥物的使用[16],這也要求積累更多的新藥安全性和有效性的證據(jù),進行系統(tǒng)的經(jīng)濟學(xué)評價來明確其在2型糖尿病中的地位,指導(dǎo)應(yīng)用。

    DPP-4抑制劑類新藥的問世為2型糖尿病的治療開辟了新的途徑和新思路,希望能有更多的相關(guān)的經(jīng)濟學(xué)評價資料和證據(jù),來正確地指導(dǎo)臨床合理使用,優(yōu)化治療方案,控制藥品費用,減輕患者的經(jīng)濟負擔。

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