糖尿病管理361°：降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、監(jiān)測(cè)

巴建明 王立雪解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科；北京電力醫(yī)院干部病房

糖尿病是一組以血漿葡萄糖水平升高為特征的代謝性疾病，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人民生活方式的改變，糖尿病的人群迅速增長(zhǎng)。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，目前全球有糖尿病患者2.85億，中國(guó)的糖尿病患病人數(shù)占全球的1/3。2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)的調(diào)查顯示，在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期的比例則高達(dá)15.5%[1]。據(jù)此患病率估算，我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者約9240萬(wàn)。

目前，糖尿病已成為危害人類健康的主要?dú)⑹种?，糖尿病及其急、慢性并發(fā)癥對(duì)患者的生命及生活質(zhì)量帶來(lái)極大的危害，同時(shí)給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，因此應(yīng)高度重視對(duì)于糖尿病高危人群，如糖耐量減低(IGT)或肥胖患者的篩查及早期治療。另外糖尿病患者除高血糖外，通常并存其他代謝紊亂，如高血壓、高血脂、肥胖，使得2型糖尿病患者并發(fā)心腦腎并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及其危害顯著增加。早年的DCCT研究及UKPDS研究，均有力地證明了早期強(qiáng)化血糖控制可有效地減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)其大血管并發(fā)癥的發(fā)生僅在其后續(xù)研究中才獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。近年發(fā)表的

ACCORD研究在年齡較大、有心血管危險(xiǎn)因素且糖尿病病程較長(zhǎng)的人群研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖組與常規(guī)治療組相比，心血管死亡率不但未下降，反而略有增加。VADT研究及

ADVANCE研究也未觀察到強(qiáng)化降糖治療對(duì)心血管并發(fā)癥的預(yù)防效果。這些結(jié)果表明，早期強(qiáng)化降糖治療對(duì)預(yù)防糖尿病并發(fā)癥有肯定的效果，但單純降糖治療并不能完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，特別是大血管并發(fā)癥。對(duì)2型糖尿病基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)、合理的治療應(yīng)該是綜合性的干預(yù)措施，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等，力求全面達(dá)標(biāo)，以期最大程度上降低心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

血糖管理

1. 早期干預(yù)：生活方式干預(yù)及藥物干預(yù)

早期干預(yù)包括對(duì)糖尿病高危人群進(jìn)展為糖尿病的預(yù)防及對(duì)糖尿病患者的早期治療。早期干預(yù)糖尿病可獲得明顯的心血管獲益，事實(shí)上，糖尿病并發(fā)癥特別是大血管病變的發(fā)生在糖尿病前期即糖調(diào)節(jié)受損階段就已經(jīng)開始，絕大部分的2型糖尿病患者在診斷時(shí)已有明確的動(dòng)脈粥樣硬化，為了降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，我們提倡對(duì)于糖尿病高危狀態(tài)人群進(jìn)行篩查，并于糖耐量受損階段就應(yīng)開始積極的干預(yù)，從強(qiáng)化生活方式干預(yù)開始。

中國(guó)大慶研究和美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)顯示，生活方式干預(yù)可使IGT進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降43%～58%。在芬蘭的研究中，隨訪4年生活方式干預(yù)組2型糖尿病的發(fā)病率為11%，而對(duì)照組為23%，證明了生活方式干預(yù)的有效性。

1.1 生活方式干預(yù)

⑴飲食控制：要求在保證營(yíng)養(yǎng)均衡合理的基礎(chǔ)上，積極控制血糖及相關(guān)指標(biāo)達(dá)標(biāo)。對(duì)于超重/肥胖的糖尿病患者，應(yīng)以低碳水化合物、低脂肪飲食為主，減少總熱量攝入，改善胰島素抵抗，減低體重并降低血糖水平。

⑵運(yùn)動(dòng)干預(yù)：體力活動(dòng)在2型糖尿病的管理中占有重要地位。有利于減輕體重，同時(shí)增加胰島素敏感性并輔助降糖。建議糖尿病患者在無(wú)特殊禁忌證情況下，堅(jiān)持規(guī)律的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)(例如快步行走、太極拳、自行車等)，運(yùn)動(dòng)后其心率達(dá)到最大心率的50%～70%為宜。每周至少運(yùn)動(dòng)150min。但是對(duì)于血糖＞14～16mmol/L、明顯的低血糖癥或者血糖波動(dòng)較大、有糖尿病急性代謝并發(fā)癥，以及各種心、腎等器官嚴(yán)重慢性并發(fā)癥者暫不適宜運(yùn)動(dòng)。

1.2 藥物干預(yù)

基于現(xiàn)有研究證據(jù)，以飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)與降低體重為核心的生活方式干預(yù)應(yīng)作為糖尿病患者及糖尿病高危人群的基本治療措施。對(duì)于不能堅(jiān)持有效的治療性的生活方式改善，或雖經(jīng)改善生活方式仍不能滿意控制血糖者，可以考慮應(yīng)用藥物干預(yù)。與空腹血糖增高相比，餐后高血糖與不良心血管預(yù)后關(guān)系更為密切。在我國(guó)人群中餐后高血糖更為常見，因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)對(duì)餐后高血糖的監(jiān)測(cè)與控制。若強(qiáng)化生活方式干預(yù)很難堅(jiān)持或是存在明顯的餐后高血糖，可以應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑。STOP-NIDDM研究證實(shí)，阿卡波糖不但能使IGT人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，同時(shí)大大降低了心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。2007年《IDF預(yù)防2型糖尿病共識(shí)》指出，當(dāng)單獨(dú)的生活方式干預(yù)未達(dá)理想體重和(或)糖耐量目標(biāo)時(shí)，可考慮給予二甲雙胍或阿卡波糖治療。

2. 強(qiáng)化降糖治療

糖尿病的主要危害在于其并發(fā)癥，糖尿病并發(fā)癥特別是心血管并發(fā)癥是患者致殘、致死的主要原因。1998年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了芬蘭EASTWEST前瞻性研究結(jié)果，單純糖尿病患者生存率與既往發(fā)生心肌梗死的患者的生存率相近，使人們認(rèn)識(shí)到糖尿病是冠心病的等危癥。

高血糖是心血管疾病的高危因素，約70%的糖尿病患者死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，控制血糖是糖尿病患者治療的核心。幾項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)充分證明了給予強(qiáng)化降糖治療可以給糖尿病患者帶來(lái)大血管及微血管的受益。

經(jīng)典的英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[2]中，納入4209例新診斷的2型糖尿病患者，分別接受常規(guī)治療、磺脲類藥物或胰島素或二甲雙胍強(qiáng)化治療，中位隨訪時(shí)間11.1年。結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療組糖化血紅蛋白(HbA1c)水平較常規(guī)治療組顯著降低(7.0 vs 7.9，P＜0.0001)，微血管事件強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組亦顯著下降。其中微血管并發(fā)癥及糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降了37%和21%。UKPDS后續(xù)十年隨訪研究中，盡管當(dāng)年的強(qiáng)化治療組患者在隨后的10年中也轉(zhuǎn)為常規(guī)治療，當(dāng)年強(qiáng)化組患者微血管及心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)仍然持續(xù)低于常規(guī)治療組。早期的DCCT研究及其后續(xù)的EDIC研究也證明，對(duì)初診斷的(1型)糖尿病患者進(jìn)行早期強(qiáng)化治療使得患者長(zhǎng)期受益。上述研究充分證明早期強(qiáng)化治療對(duì)糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防效果，且血糖控制具有一定的代謝記憶效應(yīng)，早期嚴(yán)格的血糖控制在糖尿病的后續(xù)治療中長(zhǎng)期獲益。但近年發(fā)表的ACCORD研究、ADVANCE和VADT研究[3]結(jié)果均未能顯示強(qiáng)化降糖治療對(duì)于大血管病變的益處。ACCORD研究[4]中選取19251例心血管高危的中老年2型糖尿病患者，平均隨訪3.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖組患者的心血管死亡甚至略高于常規(guī)治療組。

ADVANCE研究[5]選取11140例心血管高危的2型糖尿病患者，主要觀察強(qiáng)化降糖組與標(biāo)準(zhǔn)治療組間主要血管事件和微血管事件的不同影響，結(jié)果肯定了強(qiáng)化降糖對(duì)微血管事件的益處，但強(qiáng)化降糖治療組的大血管事件并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低；VADT研究[6]招募1791例2型糖尿病患者，其平均糖尿病病程為11.5年，納入時(shí)約40%患者已有心血管事件史，結(jié)果顯示強(qiáng)化治療組(HbA1c水平從基線時(shí)的9.4%降至6.9%)主要終點(diǎn)事件的死亡人數(shù)和心血管死亡率并無(wú)顯著下降。

ACCORD研究、ADVANCE研究和VADT研究受試者均為年齡較大、糖尿病病程較長(zhǎng)并已有心血管危險(xiǎn)因素，上述研究均未證明強(qiáng)化降糖對(duì)于大血管病變的受益，甚至提示在這些患者中過(guò)于激進(jìn)的降糖，不但未降低糖尿病大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，甚至還帶來(lái)了危害。這些結(jié)果表明早期強(qiáng)化降糖治療對(duì)預(yù)防糖尿病并發(fā)癥有肯定的效果，但單純降糖治療并不能完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，特別是大血管并發(fā)癥。大血管并發(fā)癥的發(fā)生除受血糖影響外，與高血壓、高血脂及肥胖等均有密切關(guān)系。對(duì)2型糖尿病應(yīng)該采取綜合性的干預(yù)措施，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等，力求全面達(dá)標(biāo)，以期最大程度上降低心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

STENO-2研究[7]中，共納入160例伴有持續(xù)性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組，采用多重危險(xiǎn)因素干預(yù)，包括降壓、降糖、調(diào)脂，平均隨訪7.8年，之后觀察隨訪5.5年，在結(jié)束13.3年平均隨訪后，強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組的死亡人數(shù)分別為24人和40人(危險(xiǎn)比0.54，P=0.02)，因心血管性死亡的人數(shù)分別為9人和19人(危險(xiǎn)比0.43，P=0.04)。強(qiáng)化治療組其主要終點(diǎn)事件(全因死亡率)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降20%，心血管性死亡的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降13.0%。強(qiáng)化治療組中有1例患者發(fā)展為終末期腎病，而常規(guī)治療組中為6例(P＝0.04)。并且強(qiáng)化治療組中需要做視網(wǎng)膜光凝固手術(shù)者也相對(duì)較少(相對(duì)危險(xiǎn)度0.45，P=0.02)。從STENO-2研究中可見，多重危險(xiǎn)因素干預(yù)顯著降低心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，對(duì)于糖尿病患者的血糖管理應(yīng)遵循早期干預(yù)、強(qiáng)化降糖、綜合干預(yù)、高度個(gè)體化的原則。早期強(qiáng)化降糖不僅可以有效預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，并消除高血糖的不良代謝記憶，使心血管遠(yuǎn)期受益。對(duì)于病史較短、心血管危險(xiǎn)因素低、血糖控制可相對(duì)嚴(yán)格，HbA1c可降低至7.0%以下或更低的水平，有助于充分降低微血管與大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于年齡較大、病史長(zhǎng)、胰島功能較差、已發(fā)生大血管并發(fā)癥、預(yù)期壽命較短及有嚴(yán)重低血糖事件史等患者，血糖控制目標(biāo)值應(yīng)適當(dāng)放寬，避免過(guò)于激烈的降糖治療導(dǎo)致血糖波動(dòng)或低血糖，甚至危及生命。此外，在降糖治療同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)伴發(fā)的高血壓、血脂紊亂等危險(xiǎn)因素的干預(yù)。

3. 降糖藥物的分類及選用原則

降糖藥物包括口服降糖藥物、GLP-1受體激動(dòng)劑和胰島素或其類似物。口服降糖藥物根據(jù)其作用機(jī)制的不同，可以分為胰島素促分泌劑(磺脲類、格列奈類)、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑五大類。

降糖藥物的方案一般采用先簡(jiǎn)單、后復(fù)雜的原則，2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》建議，在糖尿病早期可在生活方式改善的基礎(chǔ)上加用單藥治療，如選用二甲雙胍或阿卡波糖作為一線藥物；如HbA1c不達(dá)標(biāo)，可逐漸采用口服降糖藥聯(lián)合、口服藥加用胰島素聯(lián)合、預(yù)混胰島素治療或胰島素多次注射強(qiáng)化治療。口服藥物聯(lián)合治療的原則是選擇作用機(jī)制不同的藥物，充分權(quán)衡藥物的療效和安全性，盡可能選用低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小、體重增加較少的藥物，同時(shí)關(guān)注空腹血糖和餐后血糖的控制。血糖控制主要目標(biāo)為HbA1c＜7%，但血糖控制目標(biāo)應(yīng)高度個(gè)體化，對(duì)于年齡較大、病史長(zhǎng)、胰島功能較差及有嚴(yán)重低血糖事件史等患者，血糖控制目標(biāo)應(yīng)適當(dāng)放寬。

4. 血糖監(jiān)測(cè)

代謝紊亂本身在多數(shù)情況下不會(huì)造成身體不適，因此，糖尿病患者不能依靠自我感覺判斷自己的血糖狀況。對(duì)糖尿病患者和高危人群來(lái)說(shuō)，血糖監(jiān)測(cè)必須數(shù)字化。所有糖尿病患者均應(yīng)定期作自我血糖監(jiān)測(cè)，并建立完善的健康檔案。目前，臨床上多采用便攜式血糖監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，如近年新上市的拜安捷、拜安易血糖儀，具有世界領(lǐng)先的免調(diào)碼和試碟技術(shù)，可以在提高監(jiān)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確度的同時(shí)，為糖尿病患者提供了方便和降低治療成本。血糖監(jiān)測(cè)一方面可以為降糖的藥物調(diào)整提供依據(jù)，指導(dǎo)血糖控制達(dá)標(biāo)，還可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，也有助于患者了解自身血糖對(duì)不同飲食和治療的反應(yīng)，提高患者對(duì)降糖治療的直觀認(rèn)識(shí)和依從性。血糖監(jiān)測(cè)中另外一個(gè)重要指標(biāo)是HbA1c，是血糖長(zhǎng)期控制最重要的評(píng)估指標(biāo)，目前已有商品化的快速糖化血紅蛋白測(cè)定儀如拜安時(shí)可供患者使用。

5. 糖尿病教育

糖尿病的高危人群及糖尿病患者需要充分接受糖尿病知識(shí)的宣教，才能及早干預(yù)，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命，同時(shí)為臨床診療的依從性提供保證，當(dāng)血糖控制較差需要調(diào)整治療方案或進(jìn)行胰島素治療時(shí)，具體的教育和指導(dǎo)也必不可少，故應(yīng)該為糖尿病患者建立較完善的教育管理體系，對(duì)患者進(jìn)行有針對(duì)性的教育并為其提供生活方式干預(yù)和藥物治療的個(gè)體化指導(dǎo)。

教育的內(nèi)容包括：①糖尿病相關(guān)知識(shí)包括高危人群篩查，糖尿病的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病的危害，包括急性及慢性并發(fā)癥的防治，血糖控制指標(biāo)；②生活方式干預(yù)的必要性，包括個(gè)體化的飲食控制方案及運(yùn)動(dòng)處方；③飲食、運(yùn)動(dòng)與藥物之間的相互作用，規(guī)范的胰島素注射技術(shù)；④自我血糖監(jiān)測(cè)的意義；⑤發(fā)生緊急情況時(shí)如感染、低血糖、應(yīng)激和手術(shù)時(shí)的應(yīng)對(duì)措施。

為有效應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的糖尿病危機(jī)和為糖尿病患者及高危人群提供全方位的解決方案，目前許多糖尿病相關(guān)制藥企業(yè)也積極參與到糖尿病教育的項(xiàng)目中，如“拜耳糖尿病關(guān)懷”計(jì)劃，創(chuàng)辦具有開創(chuàng)性的“糖尿病小屋”，將涵蓋診斷、治療、監(jiān)測(cè)、教育各環(huán)節(jié)的全方位解決方案帶到社區(qū)，包括向社區(qū)衛(wèi)生中心提供糖尿病診斷監(jiān)測(cè)設(shè)備和聘請(qǐng)?zhí)悄虿≈委煂＜遗嘤?xùn)社區(qū)醫(yī)生，以及面向社區(qū)居民開展健康教育大課堂、糖尿病知識(shí)普及教育和咨詢等。預(yù)計(jì)將會(huì)有上千萬(wàn)糖尿病患者及高危人群從中受益。

降壓治療

高血壓和糖尿病都是心血管和腎臟病變的重要危險(xiǎn)因子，高血壓是糖尿病的常見并發(fā)癥或伴發(fā)病之一，糖尿病患者的30%～80%伴有高血壓。高血壓可使糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)提高近2倍，糖尿病也可使高血壓人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，因此，二者并存心血管危害的凈效應(yīng)是普通人群的4～8倍，患心血管疾病的概率可高達(dá)50%，心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高。糖尿病合并高血壓時(shí)，通常還合并有其他心血管代謝危險(xiǎn)因素，使心腦腎血管及視網(wǎng)膜血管病變發(fā)生發(fā)展加速，血壓及血糖難以控制達(dá)標(biāo)，增加糖尿病死亡率，因此，積極控制血壓達(dá)標(biāo)，可降低糖尿病相關(guān)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

UKPDS研究顯示嚴(yán)格控制血壓可以降低更多事件風(fēng)險(xiǎn)，如卒中、心衰、視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率較對(duì)照組分別下降44%、56%、37%。ADVANCE研究提示，對(duì)于伴糖尿病的高血壓患者，強(qiáng)化降糖可以減少微血管并發(fā)癥特別是腎病的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化降壓治療使得糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件、微血管事件、大血管事件的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)下降分別為24%、35%、44%，均高于強(qiáng)化降糖帶來(lái)的益處，故對(duì)于糖尿病患者，積極控制血壓顯得更為重要。

薈萃分析顯示，所有的降壓藥物均可用于糖尿病患者的降壓治療，從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，這主要受益于降壓帶來(lái)的益處。糖尿病伴高血壓者提倡早期生活方式干預(yù)和必要時(shí)的藥物治療?？刂蒲獕旱哪康闹饕亲畲笙薅鹊販p少靶器官損害，降低心血管疾病和死亡的危險(xiǎn)，具體控制目標(biāo)為[8]＜130/80mmHg，但不適宜降得過(guò)低(如＜115/75mmHg)。

如生活方式干預(yù)3個(gè)月后血壓不能達(dá)標(biāo)或初診時(shí)血壓≥140/90mmHg，建議給予藥物治療。降壓藥物選擇時(shí)應(yīng)綜合考慮效果、心腦腎血管的保護(hù)作用、安全性、依從性以及對(duì)代謝的影響等因素。降壓治療的獲益主要與血壓控制本身相關(guān)。供選擇的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、利尿劑和β受體阻斷劑。

ARB與ACEI類藥物成為治療糖尿病伴高血壓的基礎(chǔ)藥物。因這兩類藥物在有效降壓的同時(shí)，還有減少尿微量白蛋白排泌、延緩腎臟損害進(jìn)展的作用，并對(duì)糖代謝發(fā)揮有益影響。伴有糖尿病的高血壓患者應(yīng)用ARB或ACEI治療可以顯著降低替代終點(diǎn)事件發(fā)生率。IRMA-2研究[9]證實(shí)糖尿病和/或高血壓患者應(yīng)用厄貝沙坦治療可以顯著降低尿蛋白排泌率并降低糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)70%。IDNT[10]顯示，厄貝沙坦治療可有效降低腎臟終點(diǎn)事件達(dá)23%(P=0.006)。腎功能嚴(yán)重?fù)p害者慎用或禁用ARB/ACEI。長(zhǎng)效CCB具有可靠的降壓效果和靶器官保護(hù)作用，且對(duì)糖代謝無(wú)不良影響，J-MIND研究顯示長(zhǎng)效硝苯地平(拜新同)降壓可延緩糖尿病腎病進(jìn)展，與ACEI相當(dāng)，因而可用作不能耐受ARB/ACEI治療的高血壓糖尿病患者的首選藥物，或與ARB/ACEI類藥物聯(lián)合應(yīng)用。在INSIGHT研究中，拜新同治療伴有心血管危險(xiǎn)因素的高血壓可使心腦血管事件的發(fā)生減少50%。薈萃分析顯示，與其他藥物相比，高血壓合并糖尿病患者應(yīng)用CCB治療可以更為有效地降低卒中事件發(fā)生率，在預(yù)防冠心病事件方面，CCB與ARB/ACEI具有相似療效。

利尿劑是難治性高血壓的重要選擇之一。因大劑量應(yīng)用利尿劑對(duì)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)具有潛在的不良影響，故不推薦首選用于伴有糖尿病的高血壓患者。但噻嗪類利尿劑對(duì)糖脂代謝的不良影響呈劑量依賴性，小劑量(≤25mg)的氫氯噻嗪對(duì)糖代謝的影響甚微，在ARB/ACEI或CCB治療后血壓仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，可考慮聯(lián)合應(yīng)用小劑量噻嗪類利尿劑輔助降壓，提高血壓達(dá)標(biāo)率[11,12]。應(yīng)用利尿劑治療過(guò)程中需注意監(jiān)測(cè)血鉀水平。聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑與ARB或ACEI，有助于降低低血鉀發(fā)生率。嚴(yán)重腎功能損害者需應(yīng)用襻利尿劑。β受體阻滯劑對(duì)糖代謝與脂代謝可能具有不利影響，故不宜作為伴有糖尿病的高血壓患者的首選降壓藥物。β阻滯劑對(duì)于內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的不利影響主要表現(xiàn)為：增高TG水平、降低HDL-C、加重胰島素抵抗以及掩蓋低血糖癥狀。對(duì)于存在交感張力增高、心動(dòng)過(guò)速、冠心病和心力衰竭的患者，可考慮在ARB/ACEI和CCB治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。

為提高糖尿病患者降壓治療達(dá)標(biāo)率，常常需要多種降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用。若患者血壓水平超過(guò)目標(biāo)值20/10mmHg，可以直接啟動(dòng)聯(lián)合治療。聯(lián)合用藥的方案很多，目前推薦以ACEI或ARB聯(lián)合CCB、利尿劑或β-受體阻滯劑等。CHINASTATUS研究顯示中國(guó)三甲醫(yī)院2型糖尿病合并高血壓患者的達(dá)標(biāo)率小于15%，提示在中國(guó)一線臨床實(shí)踐中仍要大力提倡“起始聯(lián)合治療早期達(dá)標(biāo)”和“強(qiáng)化聯(lián)合治療持久達(dá)標(biāo)”。

血脂管理

通過(guò)單純強(qiáng)化血糖和血壓的控制，并不能完全消除2型糖尿病患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，尚需要多方面的積極防治措施。血脂異常也是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。2型糖尿病患者中常見的血脂異常包括甘油三酯和LDL-C水平增高，HDL-C水平降低，以上均為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，增加了糖尿病患者心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

多危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT)顯示，糖尿病患者(n=5163)的心血管死亡率增加3～4倍，UKPDS在其10年隨訪的280例發(fā)生CHD的病例中，發(fā)現(xiàn)其重要危險(xiǎn)因素仍是LDL-C升高，HDL-C降低或HbA1c升高等。

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，血脂干預(yù)治療降低糖尿病患者發(fā)生CHD的危險(xiǎn)性。心臟保護(hù)研究(HPS)[13]中的糖尿病患者5963名，半數(shù)沒(méi)有閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化疾病，辛伐他汀40mg/d治療5年，在糖尿病和非糖尿病組，聯(lián)合終點(diǎn)(心臟性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中或冠狀動(dòng)脈血管重建)危險(xiǎn)下降25%。在沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化閉塞性疾病的糖尿病患者亞組，終點(diǎn)事件減少了33%。

阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)[14]是專門針對(duì)2型糖尿病患者的他汀治療研究，入選2838名無(wú)明確臨床心血管疾病的2型糖尿病患者，基線時(shí)平均LDL-C為3.1mmol/L(118mg/dl)，其中25%的患者LDL-C＜70mg/dl，其結(jié)果顯示阿托伐他汀治療組致死性CHD和非致死性心肌梗死、腦卒中及總死亡率等主要心血管終點(diǎn)的危險(xiǎn)分別下降37%、48%和27%。由此可見，對(duì)無(wú)CHD史，且LDL-C水平無(wú)顯著升高的2型糖尿病患者，應(yīng)用阿托伐他汀10mg/d進(jìn)行調(diào)脂治療可以取得顯著的臨床益處。

北歐辛伐他汀生存研究(4S)[11]針對(duì)有心血管病史及明顯高LDL-C者．應(yīng)用辛伐他汀20～40mg/d治療5.4年，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能使438名糖尿病亞組患者的CHD事件危險(xiǎn)下降55%；在膽固醇與復(fù)發(fā)性心臟事件(CARE)研究包括了586例糖尿病患者(占研究總體的14%)，發(fā)現(xiàn)普伐他汀在糖尿病患者中具有顯著降低冠脈事件的作用。DAIS研究入選的418例全部是糖尿病患者，其中半數(shù)先前未診斷有CHD。追蹤觀察3年，結(jié)果表明非諾貝特治療組TC下降10%，LDL-C下降5%，TG下降29%，HDL-C升高8%；定量冠脈造影顯示，與治療前比較，冠脈管腔改善在兩組間比較差異有顯著性意義(P=0.029)。

HPS、CARDS等研究充分證明他汀類藥物通過(guò)降低TC和LDL-C水平可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生大血管病變和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。使用他汀或貝特類藥的心血管二級(jí)預(yù)防的研究證明，血脂干預(yù)可使糖尿病患者發(fā)生CHD事件相對(duì)危險(xiǎn)降低，與非糖尿病患者受益類似。

作為心血管疾病的高危人群，對(duì)于2型糖尿病患者的血脂應(yīng)積極采取他汀干預(yù)，在考慮整體心血管風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上，對(duì)既往有心血管疾病病史的糖尿病患者，都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥，提高糖尿病患者血脂治療率與達(dá)標(biāo)率，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，減少糖尿病的死亡率。中國(guó)的糖尿病患者合并血脂紊亂者高達(dá)48%(n=2430，亞洲多國(guó)家資料分析，中國(guó)亞組，1999)，血脂控制未達(dá)標(biāo)率高達(dá)78.6%。因此，我們應(yīng)該行動(dòng)起來(lái)，給予糖尿病患者強(qiáng)化生活方式(控制飲食及總熱量攝入，減少飽和脂肪酸、反式脂肪酸和膽固醇攝入，適當(dāng)增加體力運(yùn)動(dòng)，控制體重等)干預(yù)基礎(chǔ)上，進(jìn)行必要的調(diào)脂藥物的干預(yù)。

調(diào)脂治療

1. LDL-C：對(duì)于年齡＜40歲已發(fā)生心血管疾患或存在多種其他心血管危險(xiǎn)因素(高血壓、吸煙、微量白蛋白尿、早發(fā)性心血管疾病的家族史及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)較高)者，LDL-C控制于2.6mmol/L(100mg/dl)以下；對(duì)于已經(jīng)發(fā)生心血管并發(fā)癥的糖尿病患者復(fù)發(fā)心血管事件的危險(xiǎn)性顯著增高，即心血管疾病的極高危人群，可考慮將其LDL-C控制在2.07mmol/L(80mg/dl)以下。若他汀類藥物充分治療后LDL-C水平仍不能達(dá)標(biāo)的人群，考慮聯(lián)合應(yīng)用其他調(diào)脂藥物(如膽固醇吸收抑制劑)。

2. TG：TG水平輕中度升高(＜5.6mmol/L)，應(yīng)首選他汀類調(diào)脂藥治療，TG嚴(yán)重升高(≥5.6mmol/L)的患者，則應(yīng)首選貝特類調(diào)脂藥先降低TG水平以預(yù)防急性胰腺炎。

部分混合性血脂異?；颊邌嗡幹委煵荒苓_(dá)標(biāo)者，可能需要聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物(如他汀類加貝特類或煙酸類等)，降低LDL-C的同時(shí)兼顧TG水平，ACCORD研究調(diào)脂治療亞組探討了伴有心血管高危因素的糖尿病患者，聯(lián)合使用他汀和非諾貝特的受益程度，結(jié)果提示對(duì)于已經(jīng)接受他汀治療的糖尿病患者，不宜常規(guī)加用非諾貝特；建議在臨床實(shí)踐中若經(jīng)過(guò)他汀治療患者仍存在明顯的TG增高或HDL-C降低，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特治療。同時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

抗凝治療

糖尿病患者的微血管病變和動(dòng)脈粥樣硬化與患者的血栓前狀態(tài)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板功能增強(qiáng)、抗凝血功能減退和血液流變學(xué)改變有密切關(guān)系，而阿司匹林作為抗血小板藥物在糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療中都有重要的價(jià)值。一項(xiàng)大型的薈萃分析和多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，阿司匹林可以有效預(yù)防包括卒中、心肌梗死在內(nèi)的心腦血管事件。

給予糖尿病患者阿司匹林治療可預(yù)防心血管疾病，其一級(jí)預(yù)防的證據(jù)確鑿。PHS內(nèi)科醫(yī)師健康研究糖尿病亞組分析：阿司匹林組首次心梗發(fā)生率下降高達(dá)61%；ETDRS糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯匡@示，阿司匹林組心肌梗死危險(xiǎn)下降達(dá)28%，且對(duì)伴視網(wǎng)膜病變者安全性良好；2005年發(fā)表的女性健康研究(WHS)[12]結(jié)果顯示，阿司匹林治療可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降24%，其中糖尿病亞組腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降高達(dá)58%；小劑量阿司匹林一級(jí)預(yù)防2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化事件研究(J-PAD研究)[15]，以2539例無(wú)心血管疾病史的2型糖尿病患者為對(duì)象，平均隨訪4.37年，阿司匹林組心腦血管事件死亡率0.08%，而對(duì)照組為0.8%，(P=0.0037)，研究顯示小劑量阿司匹林可以顯著降低2型糖尿病患者致死性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

以上多項(xiàng)研究證實(shí)阿司匹林可顯著降低糖尿病患者心腦血管的并發(fā)癥，使主要心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降，降低死亡率，并對(duì)于糖尿病患者的心血管事件有預(yù)防作用。

基于上述眾多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，《中國(guó)2型糖尿病防治指南》推薦若無(wú)禁忌證，所有具有心血管事件史的糖尿病患者均應(yīng)服用小劑量阿司匹林(75～150mg/d)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防；對(duì)于既往無(wú)心血管病史的50歲以上男性與60歲以上女性糖尿病患者且伴有至少1項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素(吸煙、高血壓、血脂異常、早發(fā)冠心病家族史、蛋白尿)者，若其不存在出血性并發(fā)癥的高危因素，建議服用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。若不能耐受阿司匹林治療，可考慮應(yīng)用氯吡格雷(75mg/d)替代。

UKPDS及STENO-2研究提示糖尿病干預(yù)要及早，在發(fā)生大血管病變前，給糖尿病高危人群尤其是合并有多種代謝綜合征因素的心血管高危人群及早干預(yù)，可以明顯降低糖尿病患者的心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。STENO-2研究表明，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝在內(nèi)的綜合治療能使2型糖尿病患者的全因死亡率絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降20%，因心血管性死亡的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降13.0%；VADT研究表明，通過(guò)對(duì)血糖、血壓、血脂及不良生活方式的綜合干預(yù)，兩組的心血管事件都比最初入組時(shí)的預(yù)期發(fā)生率下降了一半以上。

綜上所述，糖尿病的治療不僅僅是單純的降糖，應(yīng)該是包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、糾正不良生活習(xí)慣等的綜合治療。通過(guò)對(duì)糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的早期綜合干預(yù)，建立糖尿病患者一體化綜合管理的新模式，綜合達(dá)標(biāo)才能做到最大程度上預(yù)防及延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，改善患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)壽命。

[1] Yang WY, Lu JM, Weng JP, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362: 1090-1101.

[2] Holman RR, Sanjoy KP, Bethel MA, et al. 10-year follow up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 359: 1577-1589.

[3] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. American Diabetes Association,American College of Cardiology Foundation, American Heart Association.Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events:implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(3): 298-304.

[4] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358: 2545-2559.

[5] The ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358:2560-2572.

[6] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2009, 360: 129-139.

[7] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358: 580-591．

[8] Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report[J]. JAMA, 2003, 289: 2560-2572.

[9] Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2001, 345: 870-878.

[10] Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, et al. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial Collaborative Study Group. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy[J]. Ann Intern Med, 2003, 138: 542-549.

[11] Pyorala K, Pederson TR, Kjekshus L, et al. For the Scandinavian Simvastalin Survival Study: cholesterol lowering with Simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the scandinavian Survival Study(4S)[J]. Diabetes Care, 1997, 20: 614-620．

[12] Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low -dose aspirin in the primary prevention of cardio－vascular disease in women[J]. N Engl J Med, 2005, 352( 13) : 1293-1304．

[13] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a ran domized placebo-controlled tria1[J]. Lancet, 2002, 360(9326): 7-22.

[14] Colhon HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastain in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS): multicentre randomised placebocontrolled tria1[J]. Lancet, 2004, 364: 685-696.

[15] Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al．Low -dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2008, 300 (18) : 2134-2141.