糖尿病一級(jí)預(yù)防之藥物干預(yù)

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 陸菊明

據(jù)估計(jì)，目前全球糖耐量損害(IGT)患者約有2.80億，2025年將達(dá)到3.96億[1]。糖尿病前期的患病率在不同的國家與地區(qū)差別很大，近年來在中國的患病率明顯增高。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)2007～2008年中國糖尿病患病率調(diào)查研究顯示，中國20歲以上成人糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的患病率高達(dá)15.5%[2]。該調(diào)查還表明，中國的糖尿病患病率具有城鄉(xiāng)差異，而糖尿病前期的患病率城市鄉(xiāng)村幾乎一致。糖尿病前期患者好發(fā)人群是男性、中年、受教育程度低，有糖尿病家族史。

糖尿病前期人群雖未達(dá)到2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但已存在與糖尿病相關(guān)的健康危害。研究顯示，IFG和IGT是發(fā)展為糖尿病及心血管病變的危險(xiǎn)因子和標(biāo)志[3]。糖尿病前期患者在短期內(nèi)進(jìn)展為2型糖尿病的絕對危險(xiǎn)比一般人群高3～10倍，其中少部分患者已存在特征性的糖尿病微血管改變，而且也更易合并其他危險(xiǎn)因素(如肥胖、血脂異常等)。我國大慶研究表明，IGT人群若不進(jìn)行干預(yù)，幾乎不可避免都會(huì)變成糖尿病，且糖尿病前期患者的血糖水平越高，進(jìn)展為糖尿病和發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)性越大；不僅如此，他們還是心腦血管疾病的高危人群[4]。IGR使得冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈以及外周動(dòng)脈的粥樣硬化表現(xiàn)更明顯，從而增加心血管事件的發(fā)生率，患者容易出現(xiàn)大血管和微血管病變，如冠心病、高血壓、中風(fēng)、周圍動(dòng)脈硬化、眼底病變、腎病等。盡管患者血糖水平低于目前的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性與血糖水平仍有很好的線性相關(guān)。流行病學(xué)等研究顯示，與非IFG或IGT患者相比，糖尿病前期患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍[5]。因此，2008年10月正式發(fā)表的《美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)/美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACE/AACE)糖尿病前期診治共識(shí)》再次強(qiáng)調(diào)了關(guān)注糖尿病前期的重要性，即早期識(shí)別和治療糖尿病前期患者，可降低或延緩糖尿病及其相關(guān)心血管并發(fā)癥和微血管疾病的進(jìn)展。

糖尿病前期的轉(zhuǎn)歸有3種：進(jìn)展為2型糖尿病，維持糖尿病前期狀態(tài)或血糖恢復(fù)正常。流行病學(xué)調(diào)查表明，IGT患者在不干預(yù)治療的情況下，平均每年約有10%自然轉(zhuǎn)歸發(fā)展成為糖尿??；對于同時(shí)存在IFG和IGT的患者，6年糖尿病累計(jì)發(fā)病率高達(dá)65%[6]。許多國家在不同人群中的研究結(jié)果表明，IFG轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉膸茁蕿?.7%～64.3%，IGT轉(zhuǎn)為糖尿病的幾率為7.1%～67.6%，而IFG與IGT共存者轉(zhuǎn)化為DM的幾率為12.7%～72.7%[7]。因此,有IFG和IGT共存者發(fā)展為糖尿病的可能性最大。

糖尿病前期是需要進(jìn)行干預(yù)治療以預(yù)防發(fā)展為2型糖尿病的重要階段。為改善患者的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸，對糖尿病前期的干預(yù)須從多方入手，包括生活方式干預(yù)、減輕體重以及針對多種危險(xiǎn)因素(血糖、血脂、血壓異常)的藥物治療和抗血小板治療等。

《中國2型糖尿病防治指南》及多項(xiàng)研究都推薦在健康教育和咨詢的基礎(chǔ)上強(qiáng)化生活方式為糖尿病前期干預(yù)治療的首選，對于存在糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)或糖化血紅蛋白(HbA1c)水平為5.7%～6.4%的患者，應(yīng)進(jìn)行有效的生活方式干預(yù)包括減少能量攝入和增加體力活動(dòng)以將體重減少5%～10%，每周至少進(jìn)行150min中等強(qiáng)度體育活動(dòng)。美國的糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)及芬蘭的糖尿病預(yù)防研究(DPS)兩項(xiàng)IGT人群干預(yù)研究顯示，強(qiáng)化生活方式的干預(yù)措施使IGT人群進(jìn)展為2型糖尿病的危險(xiǎn)降低58%[8,9]；“中國大慶糖尿病預(yù)防后續(xù)研究”隨訪20年發(fā)現(xiàn)，生活方式干預(yù)組在積極干預(yù)期間發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)減少了一半，在隨訪20年間減少了43%，干預(yù)組人群比對照組人群平均晚發(fā)生糖尿病3.6年。研究結(jié)果表明，在中國糖尿病前期人群中，以小組形式開展的以飲食和運(yùn)動(dòng)為內(nèi)容的生活方式干預(yù)，可以長期持久地減少糖尿病的發(fā)生。盡管如此，仍有一半的IGT人群不能單純通過強(qiáng)化生活方式干預(yù)而預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生，而隨著對糖尿病前期發(fā)病機(jī)制日益深入的研究，許多藥物顯示出的對預(yù)防糖尿病，以及降低相關(guān)心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的顯著效果，藥物干預(yù)在糖尿病前期人群中的應(yīng)用越來越受到重視。對于生活方式干預(yù)效果不好，尤其是有糖尿病及心血管疾病高危因素的人群，可考慮藥物治療，以有效防止或延緩發(fā)展為糖尿病和心血管疾病的發(fā)生。

餐后血糖升高是中國糖尿病患者的顯著特點(diǎn)。上海地區(qū)的糖尿病調(diào)查顯示，在糖尿病和糖尿病前期人群中，高達(dá)88%的患者伴有餐后血糖升高，單純餐后血糖升高比例達(dá)49%。因此，糖尿病前期的藥物選擇與其類型、患者體重、年齡、血糖升高的特點(diǎn)及藥物安全性有關(guān)。不同類型糖尿病前期的病理機(jī)制不完全相同，單純性IFG是以肝胰島素抵抗為主，B細(xì)胞以基礎(chǔ)分泌和早相缺陷為主；單純性IGT以肌肉胰島素抵抗為主，B細(xì)胞以早相和晚相缺陷為主。不同的病理機(jī)制是選擇藥物干預(yù)的出發(fā)點(diǎn)。單純空腹血糖受損的患者主要選擇二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物。

二甲雙胍用于治療糖尿病已有50余年的歷史，主要在肝臟通過降低肝葡萄糖輸出、抑制糖原異生和糖原分解而發(fā)揮作用，還能改善胰島素抵抗，直接作用于胰島素靶細(xì)胞，增加胰島素受體的親和力，從而改善胰島素敏感性。使用二甲雙胍每年可以減少2%～11%的IFG向糖尿病轉(zhuǎn)化。此外，二甲雙胍還具有降壓和獨(dú)立的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP研究)是由美國NIH開展的，目前為止最大的糖尿病前期干預(yù)研究，研究目的是評(píng)價(jià)不同干預(yù)對IGT進(jìn)展為2型糖尿病的影響。同安慰劑相比較，隨機(jī)進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù)或應(yīng)用二甲雙胍治療能分別使新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)下降58%(P＜0.001)和31%(P＜0.001)[9]。在年齡較輕、空腹血糖水平較高和肥胖的人群中，二甲雙胍預(yù)防或延緩進(jìn)展為2型糖尿病的效果最好，其保護(hù)作用程度和強(qiáng)化生活方式干預(yù)相似。國內(nèi)研究表明，二甲雙胍能改善IGT患者的糖代謝[10]，二甲雙胍干預(yù)后IGT發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)下降了76.8%[11]，并且患者對二甲雙胍耐受性較好，不良反應(yīng)輕，依從性較好，無低血糖反應(yīng)發(fā)生。因此，在飲食運(yùn)動(dòng)控制的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍干預(yù)，能有效改善糖代謝，提高機(jī)體對胰島素的敏感性，而且降低膽固醇及甘油三酯，減輕體重，能夠有效阻止IGT向糖尿病的轉(zhuǎn)變，并促使其向NGT轉(zhuǎn)變。

噻唑烷二酮類(TZDs)藥物為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體?(PPAR?)激動(dòng)劑，通過提高組織對胰島素的敏感性改善胰島素抵抗，并且改善胰島素介導(dǎo)的葡萄糖分解能力，間接起到保護(hù)B細(xì)胞的作用。DREAM研究表明，噻唑烷二酮類藥物可逆轉(zhuǎn)血糖代謝異常的進(jìn)程,促進(jìn)患者的血糖水平恢復(fù)至正常[12]。該研究共納入全球21個(gè)國家的5269例＞30歲的空腹血糖異常(IFG)和(或)糖耐量異常(IGT)者?；颊咴?4～20天的安慰劑導(dǎo)入期后,隨機(jī)接受羅格列酮(8mg/d)或安慰劑以及雷米普利(15mg/d)或安慰劑治療。結(jié)果顯示，每1000例糖耐量異常或空腹血糖受損患者服用羅格列酮治療3年，可預(yù)防144例新發(fā)糖尿病，但會(huì)有4～5例患者發(fā)生充血性心衰。

α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)主要通過抑制α-淀粉酶，延緩雙糖和淀粉類多糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵瑥亩档筒秃笱歉叻?，減輕對胰島B細(xì)胞的刺激，降低高胰島素血癥。阿卡波糖是唯一被批準(zhǔn)用于糖尿病前期的口服降糖藥，能有效地減低IGT患者餐后血糖、血清胰島素的峰值和血清胰島素AUC。阿卡波糖預(yù)防2型糖尿病研究(STOP-NIDDM研究)是一項(xiàng)由9個(gè)國家、40個(gè)臨床中心共同參與的針對IGT人群的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，隨訪期為3年[13,14]。共入選1429例IGT者，年齡在40～70歲，97.6%為白人，隨機(jī)分為安慰劑組和阿卡波糖組(100mg/次，1日3次)；最終納入意向治療分析(ITT)的分別為682例及686例。研究的主要目的是評(píng)價(jià)阿卡波糖預(yù)防或延緩IGT人群進(jìn)展為2型糖尿病的療效，次要目的是評(píng)價(jià)阿卡波糖干預(yù)是否可以降低IGT人群心血管事件的發(fā)病危險(xiǎn)，包括心肌梗死、新發(fā)心絞痛、血管重建、心血管死亡等。結(jié)果證實(shí)，阿卡波糖可使IGT進(jìn)展為糖尿病的相對危險(xiǎn)性降低36%，使IGT轉(zhuǎn)為正常者的比例增加29.5%，使IGT患者發(fā)生心血管疾病的相對危險(xiǎn)性降低49%，發(fā)生高血壓的相對危險(xiǎn)度降低34%。STOP-NIDDM研究的一個(gè)亞組試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖可減慢糖尿病前期患者的血管內(nèi)膜和中膜增厚過程，還可通過降低餐后血糖改善2型糖尿病患者的餐后高凝狀態(tài)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；并且還可減弱核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的促炎作用，顯著降低2型糖尿病患者餐后NF-κB的激活反應(yīng)(P=0.045)及其在外周單核細(xì)胞內(nèi)核的定位效應(yīng)(P=0.02)；此外，阿卡波糖還可降低甘油三酯和極低密度脂蛋白水平等。因此，阿卡波糖除了可以降低IGT人群的餐后血糖，還有可能通過有效干預(yù)多種CVD危險(xiǎn)因素，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，從而降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在我國，接受了為期3年的生活方式、二甲雙胍和阿卡波糖分組干預(yù)，結(jié)果表明，阿卡波糖干預(yù)可降低IGT個(gè)體發(fā)生2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)87.8%，比生活方式和二甲雙胍干預(yù)更為有效。而且，試驗(yàn)中阿卡波糖的劑量為50mg/次，僅為STOP-NIDDM研究中劑量的一半，但同樣取得了有效降低餐后血糖和恢復(fù)正常胰島素峰值的效果。此結(jié)果表明阿卡波糖適用于中國IGT人群的干預(yù)，這可能與中國人以碳水化合物為主的飲食結(jié)構(gòu)、BMI值水平相對偏低等因素有關(guān)。目前正在進(jìn)行的評(píng)價(jià)阿卡波糖心血管作用的臨床大規(guī)模預(yù)后研究ACE(Acarbose Cardiovascular Evaluation)旨在調(diào)查阿卡波糖在心血管疾病和糖尿病前期個(gè)體中預(yù)防再發(fā)心血管(CV)事件、包括CV死亡率風(fēng)險(xiǎn)的效果。該研究在中國大陸和香港地區(qū)開展，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)方法，計(jì)劃入選7500例合并明確心血管疾病的糖耐量異常(IGT)患者，隨訪期不少于4年，主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)為患者隨機(jī)化后首次發(fā)生心血管死亡、心臟停搏復(fù)蘇、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中的時(shí)間。此結(jié)果將對心血管疾病合并糖尿病前期患者的治療產(chǎn)生重要的意義。

最新研究NAVIGATOR研究評(píng)價(jià)了那格列奈、纈沙坦或二者聯(lián)合干預(yù)在IGT人群的作用[15]。結(jié)果表明，IGT患者在生活方式改善基礎(chǔ)上(包括飲食調(diào)整，鍛煉以及減輕體重)，RAS抑制劑纈沙坦治療能進(jìn)一步預(yù)防新發(fā)糖尿病14%(P＜0.001)；同時(shí)與安慰劑組相比，纈沙坦顯著降低IGT人群的空腹血糖0.03mmol/L(P＜0.01)和負(fù)荷后2h血糖0.17mmol/L(P＜0.001)，而那格列奈對于新發(fā)糖尿病及心血管事件無明顯的預(yù)防趨勢。NAVIGATOR研究首次證實(shí)，對于IGT合并心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群，在飲食調(diào)整和鍛煉為基礎(chǔ)的生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，纈沙坦在控制血壓同時(shí)可進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)。

肥胖已成為2型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖不僅引起胰島素抵抗和胰島素分泌障礙，還促使了2型糖尿病大血管并發(fā)癥形成，且80%的2型糖尿病和IGT患者都伴超重或肥胖，XENDOS研究將3305例肥胖患者隨機(jī)分入生活方式干預(yù)組、減肥藥物奧利司他組或安慰劑組，以糖尿病發(fā)病率作為主要終點(diǎn)[16]。結(jié)果顯示，IGT亞組或糖耐量正常亞組雖然體重降低程度在相同，但I(xiàn)GT亞組糖尿病發(fā)病率顯著降低。該研究表明，奧利司他可降低IGT人群進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

WOSCOPS研究(西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究)回顧分析發(fā)現(xiàn)，普伐他汀除減少糖尿病高危患者的心血管事件外，還可減少新發(fā)糖尿病[17]。但與改變生活方式相比，這類藥物降低糖尿病絕對危險(xiǎn)的作用相對較弱。該結(jié)果僅是初步結(jié)論，還有待于進(jìn)一步深入研究。

ORIGIN(Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention)試驗(yàn)將超過12500例血糖異常(少部分病人為空腹血糖受損或糖耐量受損；大多數(shù)為早期糖尿病)的患者隨機(jī)分入甘精胰島素每日一次注射組或常規(guī)治療組。研究目的是確定與標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比，甘精胰島素治療使空腹血糖水平達(dá)到正?；欠窨梢詼p少心血管事件。受試者迄今已經(jīng)平均隨訪了4年，共計(jì)超過50000人?年。結(jié)果預(yù)計(jì)將于2012年6月公布。

此外，新的降糖藥物腸促胰素類似物可能會(huì)對2型糖尿病的預(yù)防提供新的選擇。許多研究證實(shí)，腸促胰素類似物可促進(jìn)胰島素分泌、抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩腸排空并抑制食欲，還可增加胰島B細(xì)胞數(shù)量，從而發(fā)揮保護(hù)B細(xì)胞功能的作用[18,19]。因此，腸促胰島素類似物極可能用于抑制或預(yù)防2型糖尿病，但該結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，糖尿病前期是糖尿病的危險(xiǎn)標(biāo)志，應(yīng)作為糖尿病的一級(jí)預(yù)防對象。在我們的臨床工作中，早期識(shí)別糖尿病前期患者(IFG/IGT)，在進(jìn)行有效的生活方式干預(yù)基礎(chǔ)之上，適時(shí)輔以一定的藥物干預(yù)，可有效地預(yù)防或延緩糖尿病及相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生。眾多降糖藥物中，阿卡波糖是目前唯一被批準(zhǔn)可用于餐后高血糖的口服降糖藥。

[1] IDF Diabetes Atlas, Fifth Edition, 2011, 11.

[2] Yang W, Lu J, Weng J. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

[3] DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. Assessment and treatment of cardiovascular risk in prediabetes: impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose[J].Am J Cardiol, 2011, 108(3 Suppl): 3B-24B.

[4] Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 1997, 20(4): 537-544.

[5] Ford ES, Zhao G, Li C. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease:a systematic review of the evidence[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(13): 1310-1317.

[6] Pour OR, Dagogo-Jack S. Prediabetes as a therapeutic target[J]. Clin Chem.,2011, 57(2): 215-220.

[7] DECODE Study Group in behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Age, bodymass index and glucose tolerance in 11 European populationbased surveys[J]. Diabetic Medicine, 2002, 19(7): 558-565.

[8] Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin[J]. N Engl J Med,2002, 346: 393-403.

[9] Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance[J]. N Engl J Med, 2001, 344: 1343-1350.

[10] Li CL, Pan CY, Lu JM, et al. Effect of metformin on patients with impaired glucose tolerance[J]. Diabet Med. 1999, 16: 477-481.

[11] 楊文英,林麗香,齊今吾,等.阿卡波糖和二甲雙胍對 IGT人群糖尿病預(yù)防的效果多中心3年前瞻性觀察[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2001, 17 (3) : 1312-1134.

[12] DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2006, 368(9541): 1096-1105.

[13] Chiasson JL, Joese RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial[J]. Lancet, 2002, 359:2072-2077.

[14] Chiasson JL, Joese RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM Trial[J]. JAMA, 2002, 290: 486-494.

[15] Califf RM. Late-breaking presentation at the ACC Congress 2010[R]. Abstract No: 3010-3012.

[16] Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients[J]. Diabetes Care, 2004, 27(1): 155-161.

[17] Furutani N, Tada N. WOSCOPS [West of Scotland Coronary Prevention Study][J]. Nihon Rinsho, 2001, 59 (Suppl 3): 387-392.

[18] Farr S, Adeli K. Incretin-based therapies for treatment of postprandial dyslipidemia in insulin-resistant states[J]. Curr Opin Lipidol, 2011 Nov 24.

[19] Meier JJ. The contribution of incretin hormones to the pathogenesis of type 2 diabetes[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23(4): 433-441.