79例莫西沙星所致藥物不良反應(yīng)文獻分析

袁 華，封宇飛（衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部，北京 100730）

莫西沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類抗生素，通過抑制細菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及重組所需的細菌DNA拓撲異構(gòu)酶發(fā)揮抗菌作用[1]。莫西沙星適用于上下呼吸道感染的18歲及以上的成人如急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染，還可用于復(fù)雜性腹腔感染包括混合細菌感染如膿腫。莫西沙星具有抗菌譜廣、抗菌效力強、無須皮試等特點，在臨床上廣泛使用。但其不良反應(yīng)發(fā)生日趨增多，不良反應(yīng)類型多樣，機理尚不十分明確。本次調(diào)查旨在為臨床合理使用莫西沙星提供參考。

1 資料與方法

檢索2000年1月– 2011年12月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）及美國國立圖書館數(shù)據(jù)庫（PubMed）等相關(guān)資料，以“莫西沙星”、“不良反應(yīng)”及“moxifloxacin”為關(guān)鍵詞共檢索出文章69篇，總計79例。均符合國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的標準，對文獻中患者年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生時間、治療措施及轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

79例ADR病例中，男性39例（49.37%），女性40例（50.63%），年齡20 ～ 97歲。20 ～ 30歲者8例（占10.13%），31 ～ 40歲者6例（占7.59%），41 ～ 50歲者6例（占7.59%），51 ～ 60歲者14例（占17.72%），61～ 70歲者10例（占12.66%），71 ～ 80歲者15例（占18.99%），80歲以上者20例（占25.32%）。

2.2 患者原患疾病與過敏史

79例ADR病例中，原患疾病為上呼吸道感染、支氣管炎、急慢性扁桃體炎、化膿性扁桃體炎、肺部感染、慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)感染67例，泌尿系統(tǒng)感染5例，子宮內(nèi)膜炎2例，外耳道癤腫、抗結(jié)核治療、上頜竇炎、右前臂蜂窩炎各1例，不明原因腹痛1例。既往有藥物過敏史14例，無過敏史16例，其余藥物過敏史不詳。

2.3 莫西沙星用法用量

79例ADR病例中，靜脈滴注41例（51.90%），口服給藥33例（41.77%），先靜脈滴注再口服序貫治療5例（6.33%）。用法多為每日1次，給藥劑量為400 mg/次[2]。1例用藥頻次為qod，1例為bid?？诜o藥和靜脈滴注給藥劑量均為0.4 g/次。

2.4 ADR發(fā)生時間

79例ADR中，首次使用即發(fā)生不良反應(yīng)35例（44.30%）。持續(xù)用藥2 次及以上發(fā)生不良反應(yīng)44例（55.70%）。最早出現(xiàn)癥狀者為首次給藥5 min后，最遲為停用藥物3周后。ADR發(fā)生時間及其比例詳見表1。

表1 79例莫西沙星所致ADR發(fā)生時間及其構(gòu)成比Tab 1 The occurrence time and ratio of 79 ADRs induced by moxif l oxacin

2.5 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

對ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)進行分類，具體見表2。

2.6 治療措施及轉(zhuǎn)歸

79例ADR中共有3例死亡病例，其中1例在治療中發(fā)生抽搐、意識喪失、眼球上翻等神經(jīng)癥狀，經(jīng)對癥治療及搶救無效后死亡[3]；1例發(fā)生過敏癥狀并伴發(fā)中毒性表皮壞死松解癥和暴發(fā)性肝衰竭導(dǎo)致死亡[4]；1例發(fā)生肝毒性導(dǎo)致死亡[5]。62例停藥后對癥治療好轉(zhuǎn)，8例停藥后未作處理自行好轉(zhuǎn)，5例未停藥同時加以對癥治療后好轉(zhuǎn)，另有1例發(fā)生神經(jīng)性耳鳴患者經(jīng)肌注維生素B1和維生素B12等藥物并用高壓氧艙對癥治療后未徹底好轉(zhuǎn)[6]。

3 討論

3.1 莫西沙星致不良反應(yīng)患者的年齡分布

莫西沙星僅能應(yīng)用于18歲及以上成人[2]。本組病例中，不良反應(yīng)可發(fā)生于18歲以上的各個年齡組，其中，60歲以上年齡組ADR的發(fā)生率為56.96%，老年人明顯多發(fā)于其他年齡組人群。

3.2 莫西沙星致不良反應(yīng)與給藥方式

本組病例ADR給藥途徑中，靜脈滴注高于口服給藥。靜脈滴注時藥物直接進入血液，無肝臟的首過效應(yīng)，其作用及不良反應(yīng)均較口服給藥迅速而強烈。在選擇給藥方式時，應(yīng)遵循“能夠口服不肌注，能夠肌注不靜滴”的原則。

本組病例中，1例患者在輸注此藥時僅用60 min，加之患者年齡大，合并癥多，導(dǎo)致用藥后發(fā)生精神癥狀和Q-T間期延長[7]。莫西沙星的說明書中明確指出靜脈滴注時間應(yīng)≥90 min[2]。如果靜脈滴注過快會導(dǎo)致血藥濃度過高，使得心血管和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)風險提高。建議在靜脈滴注時應(yīng)嚴格控制滴注時間，醫(yī)護人員應(yīng)密切觀察，防止因滴注過快造成不必要的不良事件。

表2 79例莫西沙星所致ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 2 ADR-involved organs or systems and clinical manifestations of 79 ADRs induced by moxif l oxacin

3.3 莫西沙星致不良反應(yīng)患者原患疾病分布

79例ADR中，原患疾病為呼吸系統(tǒng)感染67例，右前臂蜂窩炎1例，上頜竇炎1例是屬于適應(yīng)證用藥。另有泌尿系統(tǒng)感染5例，子宮內(nèi)膜炎2例，外耳道癤腫1例，抗結(jié)核治療1例均屬于違反說明書規(guī)定，超適應(yīng)證用藥；另有1例不明原因腹痛是在沒有明確細菌感染的情況下使用屬于無指征用藥。

3.4 ADR發(fā)生時間

ADR多發(fā)生于用藥24 h以內(nèi)（44.30%），最短者用藥后5 min即出現(xiàn)神經(jīng)性耳鳴[6]。1例患者因肺部感染曾用藥10 d沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，過半個月后再次使用僅45 min即發(fā)生語言障礙[8]。

3.5 ADR臨床表現(xiàn)分析

莫西沙星導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較為多見，其主要臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、震顫等。其中較為嚴重的為1例患者在行回腸膀胱術(shù)后，給予莫西沙星口服0.4 g，qd，用藥第3天發(fā)生了癲癇持續(xù)狀態(tài)，經(jīng)檢查該患者伴有隱形脊柱裂，此類患者使用氟喹諾酮類藥物時，更易造成癲癇發(fā)作[9]。

雖然該藥品說明書注明任何程度腎功能降低的患者無需調(diào)整劑量，但是1例慢性腎移植腎功能降低的患者在使用莫西沙星30 min后出現(xiàn)幻覺和運動失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[10]。莫西沙星具有很好的脂溶性，能較好的透過血腦屏障，進入腦組織，抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。出現(xiàn)癲癇、語言障礙、幻覺等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時應(yīng)立即停藥，必要時給予地西泮等藥物治療。

79例ADR中有5例發(fā)生Q-T間期延長。莫西沙星所造成的較嚴重的心血管反應(yīng)，可能是由于該藥物本身會導(dǎo)致快速延遲整流鉀通道，通過阻斷心肌細胞中的鉀，抑制延遲復(fù)極，會延長Q-T間期。建議在臨床使用時，對已知Q-T間期延長、無法糾正的低鉀血癥及在接受抗心律失常藥物治療的患者應(yīng)該避免使用莫西沙星。而女性患者、老年患者對引發(fā)Q-T間期延長的藥物更加敏感，也應(yīng)該慎用。

共有3例死亡病例，其中有2例與肝臟毒性有關(guān)。主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。患者肝損害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分本身患有肝臟疾病的患者，肝損害會出現(xiàn)在首次用藥后1 ～ 2 d。國外上市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報道[5]。莫西沙星導(dǎo)致的肝功能損害是以肝細胞型以及肝細胞-膽汁淤積混合型為主要臨床表現(xiàn)[11]。2010年加拿大更新了莫西沙星的說明書，增加了該藥品會導(dǎo)致罕見的嚴重肝損傷風險這一重要安全信息。建議醫(yī)生在使用莫西沙星時要詳細詢問患者的肝臟疾患史，有嚴重肝功能損傷和轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常值上限的患者應(yīng)禁用。在使用中，當患者出現(xiàn)腹痛、食欲喪失、皮膚和眼睛發(fā)黃、嚴重瘙癢、深色尿、淺色糞便等癥狀時，應(yīng)當立即停藥并與醫(yī)護人員聯(lián)系。

共有3例出現(xiàn)低血糖，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、心悸、面色蒼白、一過性暈厥等。血糖波動發(fā)生率一般在0.1% ～ 0.01%[12]。喹諾酮類藥物容易造成低血糖，加替沙星引起的血糖異常已經(jīng)引起警惕，而且禁用于糖尿病患者。同類的其他藥品也均有引起血糖異常的報道，其發(fā)病機理可能與血糖過度利用有關(guān)，因此在使用莫西沙星等喹諾酮類藥品時應(yīng)該特別關(guān)注患者的血糖變化，防止低血糖的發(fā)生。