血必凈注射液治療膿毒癥的Meta分析

孫春麗莊 燕王 醒

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

膿毒癥是指由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，并證實有細(xì)菌存在或高度可疑感染病灶。為進(jìn)一步了解血必凈注射液對膿毒血癥炎癥和凝血功能的影響，本文薈萃分析近三年國內(nèi)文獻(xiàn)中血必凈治療膿毒癥的隨機(jī)對照試驗（RCT），以期總結(jié)療效，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 選取研究類型為RCT，無論是否采用盲法的文獻(xiàn)，均符合2011年國際會議所制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)或1991年美國胸科醫(yī)師協(xié)會和危重癥醫(yī)學(xué)會（ACCP/SCCM）聯(lián)席會議提出的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。患者的年齡、性別、種族以及疾病嚴(yán)重程度不限。并排除慢性心、肝、肺、腎、血液等器官系統(tǒng)疾??；惡性腫瘤；艾滋病感染；結(jié)締組織??；治療未超過72h死亡或出院；腦死亡；對血必凈過敏的患者。干預(yù)措施：治療組為血必凈注射液+常規(guī)治療，對照組為常規(guī)治療。觀察指標(biāo)：治療后白細(xì)胞（WBC）計數(shù)、血小板（PLT）計數(shù)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的變化。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法 以“血必凈”and“膿毒癥”為檢索詞，檢索CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫2008年1月-2011年9月發(fā)表的有關(guān)血必凈注射液治療膿毒癥的相關(guān)研究，查閱所有檢出論文的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。入選文獻(xiàn)評閱標(biāo)準(zhǔn)參照J(rèn)adad評分標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan4.2.9軟件進(jìn)行Meta分析。所有觀察指標(biāo)均為計量指標(biāo)，采用加權(quán)平均數(shù)（WMD）及95%可信區(qū)間（CI）作系統(tǒng)評價。采用χ2檢驗進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗，如果異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各項研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果各研究間存在異質(zhì)性時采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖形分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入檢索過程 共檢索到血必凈注射液治療膿毒癥相關(guān)文獻(xiàn)135篇，排除發(fā)表在2008年之前的文獻(xiàn)待篩文獻(xiàn)96篇，通過閱讀文章摘要，排除動物試驗32篇。閱讀全文文獻(xiàn)后，排除病例報道、指標(biāo)不完整、無法獲得原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終有18 篇文獻(xiàn)［4-21］納入本次研究。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)評價 根據(jù)Jadad質(zhì)量記分法，RTC文獻(xiàn)分為1～5分（1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究）。有18篇被評為低質(zhì)量研究，無一篇被評為高質(zhì)量研究，有2篇報告了具體的隨機(jī)分配方案［4-5］，其中 2 篇采用隨即數(shù)字表法［6-7］，1篇采用SAS隨機(jī)程序［4］；無1篇報告適當(dāng)?shù)姆峙浞桨鸽[藏方案；無1篇試驗報告盲法的使用；無1篇試驗報告樣本含量的計算；2 篇試驗報告不良反應(yīng)［8-9］。

2.3 納入研究的一般情況 見表1。

表1 入選研究的一般情況

2.4 血漿 WBC 計數(shù) 見圖 1。共納入 9 項研究［5，9，12，14-15，18-21］血必凈影響血漿WBC計數(shù)的的研究，共納入病例545例，治療組277例，對照組268例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果現(xiàn)實各研究間有異質(zhì)性 （P 0.0001，I2=78.3），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=-1.87，95%CI（-2.92，-0.81），P＜0.0001］，治療組對照組患者血漿 WBC 計數(shù)顯著下降。

圖1 血必凈注射液治療膿毒癥對血漿WBC計數(shù)的影響

2.5 血漿 TNF-α 濃度 見圖 2。共納入 6 項研究［4-5，8-9，11，17］血必凈影響血漿TNF-α濃度的研究，共有患者360例，其中治療組170例，對照組182例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果現(xiàn)實各研究間有異質(zhì)性（P 0.0001，I2=98.9），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ［OR=-5.67，95%CI（-6.63，-4.75），P＜0.0001］，治療組對照組患者血漿血漿 TNF-α濃度顯著下降。

圖2 血必凈注射液治療膿毒癥對血漿TNF-α的影響

2.6 血漿 PLT 計數(shù) 見圖 3。共納入 7 項研究［6-7，10，12-14，16］血必凈影響血小板計數(shù)的的研究，共有病例436例，其中治療組217例，對照組219例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果現(xiàn)實各研究間有異質(zhì)性（P 0.0001，I2=87.2），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ［OR=6.58，95% CI（4.01，9.16），P＜0.0001］，治療組患者 PLT 未見明顯上升。

圖3 血必凈注射液治療膿毒癥對PLT計數(shù)的影響

2.7 納入研究偏移 見圖4。漏斗圖分析：“倒漏斗”圖不對稱，提示存在潛在的發(fā)表性偏倚。

3 討 論

圖4 血必凈注射液治療膿毒癥對WBC計數(shù)影響的文獻(xiàn)偏移漏斗圖

根據(jù)2011年國際會議所制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，炎癥反應(yīng)的生化學(xué)指標(biāo)主要有：WBC 增多（WBC 計數(shù)＞12×109／L）或 WBC減少 （WBC 計數(shù)＜4×109／L），WBC 計數(shù)正常， 但不成熟＞10%；C反應(yīng)蛋白＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差；前降鈣素＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差。在臨床工作中，WBC計數(shù)的監(jiān)測為最簡便實惠的監(jiān)測手段。另外，TNF-α主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，分泌型的TNF-α與靶細(xì)胞膜表面的TNF受體相互作用，從而激活多種信號傳到途徑、激酶和轉(zhuǎn)錄因子，產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)作用，臨床上表現(xiàn)為其對多個靶器官的損傷。本研究顯示經(jīng)血必凈注射液治療的患者，外周WBC及TNF-α明顯降低，血必凈注射液“細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)并治”的理論在此得到進(jìn)一步證實。但是本研究所納入膿毒癥患均為WBC計數(shù)升高者，對于膿毒癥所引起的WBC計數(shù)降低的患者，血必凈注射液的治療療效尚需進(jìn)一步臨床研究。

危重患者PLT進(jìn)行性下降往往提示患者存在嚴(yán)重的膿毒癥且預(yù)后較差［22］。研究［23］發(fā)現(xiàn)，23%的危重患者至少有一次 PLT計數(shù)＜100000 mm3，PLT減少的患者在ICU治療時間更長，死亡率更高，且膿毒癥是作為PLT減少癥的主要的獨(dú)立危險因素。膿毒癥時，由于全身炎癥反應(yīng)的存在，全身微血管內(nèi)皮系統(tǒng)處于應(yīng)激狀態(tài)，PLT易于聚集，存活時間縮短，使PLT消耗增加，表現(xiàn)為循環(huán)中血小板數(shù)目下降［24］。血必凈注射液中赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等藥物具有活血化瘀作用，據(jù)報道，血必凈注射液能改善微循環(huán)，減少血小板黏附和聚集，而本研究所選取436例，其中治療組217例，經(jīng)血必凈注射液治療后PLT降低。本研究所納入的膿毒癥患者PLT尚在正常范圍內(nèi)，血必凈注射液是否能降低PLT增高的膿毒癥患者或是提高PLT偏低的膿毒癥患者，尚需更多臨床研究證實。

本系統(tǒng)納入的18個研究，均為低質(zhì)量試驗，無一篇報告適當(dāng)?shù)姆峙浞桨鸽[藏方案，且多數(shù)研究樣本量較小。只有少數(shù)納入研究報告了不良事件。倒漏斗圖提示本研究存在潛在的發(fā)表偏倚。另一方面，Meta分析雖有它科學(xué)和合理的一面，但畢竟是一個利用現(xiàn)有資料的回顧性研究，存在著混雜偏倚、文獻(xiàn)報道偏倚以及分析方法本身的一些局限。因此，在醫(yī)學(xué)實踐和科研中應(yīng)該正確認(rèn)識和合理應(yīng)用Meta分析，且需要更多更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗證明血必凈注射液對膿毒癥的治療作用。

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