加強(qiáng)對自身免疫疾病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征的臨床認(rèn)識

胡 堅(jiān)

自法國學(xué)者Hadchouel等[1]首次在兒科報道了幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）以來，國內(nèi)外學(xué)者對最早由Boone在第一屆美國風(fēng)濕病協(xié)會（ARA）會議上所報道的臨床資料[2]和不斷發(fā)現(xiàn)的臨床病例進(jìn)行了大量的臨床與試驗(yàn)研究，并將其并入噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）的病因分類中[3]。這些發(fā)現(xiàn)和臨床病理研究，包括對HLH免疫遺傳學(xué)和免疫病理學(xué)的深入研究，逐步加深了臨床風(fēng)濕病學(xué)科醫(yī)生對MAS的認(rèn)識，早識別、早干預(yù)的治療可明顯降低并發(fā)此綜合征患者的病死率。國內(nèi)最早的病例報道[4]和隨后的集中報道則見于近年[5-7]。作為具有強(qiáng)烈免疫應(yīng)答復(fù)雜背景的MAS多見于近年來被認(rèn)為固有免疫應(yīng)答起動為主的Still病，即兒童期全身型起病的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（soJIA）/幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（JRA）和成人型Still病[6-8]，也有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和皮肌炎等自身免疫疾病為背景的病例報道[8-11]。由HLH病因分類中可以看出，在眾多已經(jīng)確立的單基因或遺傳表型迥異的疾病中，可能存在相關(guān)的遺傳性或獲得性免疫應(yīng)答缺陷[10]。作為HLH病因分類的特殊原因的自身免疫性疾病，保留了MAS的定義。筆者就作為自身免疫性疾病的MAS的研究談一點(diǎn)粗淺的認(rèn)識。

1 MAS與HLH：相似與相同

1.1 臨床免疫學(xué) 最早的關(guān)于吞噬紅細(xì)胞的網(wǎng)狀巨噬細(xì)胞在噬血細(xì)胞綜合征中作用的認(rèn)識可追溯到20世紀(jì)30年代后期，但對衍生于HLH的MAS的病理生理學(xué)機(jī)制仍然缺乏完整的認(rèn)識。目前，主要的臨床免疫發(fā)現(xiàn)是：（1）高水平的T細(xì)胞驅(qū)使巨噬細(xì)胞刺激炎癥因子類和細(xì)胞因子，包括干擾素（IFN）-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）。（2）表達(dá)T細(xì)胞核心作用和具有診斷與預(yù)后意義的白細(xì)胞介素（IL）-2受體（CD25）。（3）部分巨噬細(xì)胞驅(qū)使的促炎因子，包括IL-6、IL-12、IL-18和腫瘤壞死因子（TNF）-α。（4）在肝組織中發(fā)現(xiàn)的與CD68+細(xì)胞相關(guān)的TNF-α和IL-6的強(qiáng)烈表達(dá)[12]。（5）骨髓和淋巴組織中CD163+吞噬血細(xì)胞的巨噬細(xì)胞顯著增殖。（6）并未發(fā)現(xiàn)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）在噬血細(xì)胞綜合征初始階段的作用[13]。（7）通過CpG DNA刺激Toll樣受體（TLR）-9模擬產(chǎn)生MAS的研究提示炎癥性疾病合并MAS與慢性固有免疫活化基礎(chǔ)有關(guān)，而與原發(fā)性HLH相關(guān)的遺傳缺陷無關(guān)[14]。在這些發(fā)現(xiàn)中，值得關(guān)注的是CD163+吞噬血細(xì)胞的巨噬細(xì)胞顯著增殖。通常，CD163是經(jīng)典意義上的抗炎表型表達(dá)，與巨噬細(xì)胞分化通路有關(guān)。以兒童期Still病/soJIA為例，似乎看上去與其病理作用相悖。（8）在獲得性或反應(yīng)性HLH，NK細(xì)胞活性有時會表現(xiàn)出時間性起伏變化（fluctuate over time）。

1.2 免疫遺傳學(xué) 相比原發(fā)性HLH，如家族性穿孔素基因缺陷等，自身免疫病相關(guān)的MAS的免疫遺傳學(xué)研究制約于多因素致病而尚未得到有意義的發(fā)現(xiàn)。已確認(rèn)的遺傳性HLH，見表1。代表性的單基因缺陷病雖然部分屬于原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID），卻均可發(fā)生HLH。然而，在自身免疫病相關(guān)的MAS患者中還未得到相關(guān)的遺傳學(xué)資料。

2 臨床特征與診斷

2.1 HLH的基本特征 可以通過2004 HLH的診斷分類和診斷的判定標(biāo)準(zhǔn)獲得HLH的基本臨床特征[13]。需要指出的是，組織病理發(fā)現(xiàn)吞噬血細(xì)胞的基本條件是吞噬2系以上血細(xì)胞，以區(qū)別生理狀態(tài)下的吞噬清除現(xiàn)象，除常見的骨髓組織以外，脾臟內(nèi)及血涂片中吞噬血細(xì)胞的組織細(xì)胞涂片可參見Behrens等[14]的研究報道。同時，組織中未發(fā)現(xiàn)吞噬血細(xì)胞的現(xiàn)象不能作為否定條件。修正的HLH診斷指南，見表2。

2.2 自身免疫疾病相關(guān)的MAS 多種風(fēng)濕性疾病均有合并MAS的臨床報道。主要有皮肌炎、川崎病*、SLE**、成人期起病的Still病、強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病、附著點(diǎn)炎關(guān)節(jié)炎、未分化結(jié)締組織病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及兒童期起病的Still病***等（*個數(shù)多少代表病例報道集中情況）。在這些疾病中，有的根本就是異質(zhì)性的。soJIA合并MAS的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表3。當(dāng)MAS出現(xiàn)時，無論是起病之初，還是在疾病的進(jìn)程中，原發(fā)病的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)或加強(qiáng)或矛盾的現(xiàn)象時需要臨床醫(yī)生仔細(xì)辨別。如Still病合并MAS時，其判定條件的一些項(xiàng)目“不增高就是問題”常是重要的早期發(fā)現(xiàn)，包括全血細(xì)胞計數(shù)的白細(xì)胞和血小板計數(shù)，以及血沉；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)常提示其嚴(yán)重性，而血清鐵蛋白升高通常又是Still病活動期的特征，因此，還要分析鐵蛋白定量水平升高的程度和速率。由于SLE可影響血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的特殊性，更需要臨床醫(yī)生根據(jù)免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)指標(biāo)來進(jìn)行判斷，如血清鐵蛋白、血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和乳酸脫氫酶（LDH）的異常升高等，同時要考慮SLE自身相關(guān)的活動性標(biāo)志[15]。無論哪種風(fēng)濕性疾病，一旦出現(xiàn)與發(fā)熱伴隨的嚴(yán)重的進(jìn)行性肝損傷，尤以LDH和AST早期明顯升高（可高于正常值數(shù)十倍甚至百倍以上）為特征，以及出現(xiàn)凝血機(jī)制障礙時，都應(yīng)考慮MAS可能已發(fā)生，而不應(yīng)簡單理解為噬肝病毒感染相關(guān)的肝衰竭[12]。

表1 已確認(rèn)的遺傳性HLH

表2 修正的HLH診斷指南

表3 soJIA合并MAS的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.3 相關(guān)誘因 無論是原發(fā)性HLH還是繼發(fā)自身免疫病的MAS，感染和藥物等相關(guān)誘因可能是此綜合征重要的患病條件，與HLH有關(guān)的促發(fā)因素，見表4。甚至是具有誘發(fā)自身免疫現(xiàn)象的肺炎支原體感染（肺炎）所表現(xiàn)的嚴(yán)重的、感染相關(guān)性HLH在臨床也并非少見[16]，及時的抗炎治療能更好地加快臨床轉(zhuǎn)歸。

表4 推測與HLH有關(guān)的促發(fā)因素

2.4 區(qū)分疾病背景和臨床狀態(tài)的屬性 在確定診斷時，無論是初發(fā)病例還是已經(jīng)獲得原發(fā)病診斷的病例均需要比較單基因缺陷的原發(fā)性HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)、繼發(fā)于自身免疫疾病的MAS，以及感染導(dǎo)致的HLH與系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）判定條件間的差異性。特別是感染相關(guān)疾病，當(dāng)患者的臨床符合SIRS的判定條件，病程中又出現(xiàn)滿足HLH診斷條件的情況時，則應(yīng)權(quán)重考慮基于HLH發(fā)病機(jī)制的治療選擇。

3 治療需要權(quán)重原發(fā)病

盡管臨床判定條件已經(jīng)符合HLH或MAS，但是否采用HLH-04方案[13]仍應(yīng)權(quán)重原發(fā)病進(jìn)行選擇。臨床基本抗炎藥物選擇條件是：（1）糖皮質(zhì)激素（氟美松）抗高細(xì)胞因子血癥。（2）環(huán)孢菌素抑制活化的T細(xì)胞并增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞溶解效應(yīng)。（3）足葉乙甙（Etoposide）高效誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡。有時調(diào)整針對風(fēng)濕性疾病的免疫抑制劑或大劑量糖皮質(zhì)激素的沖擊以及使用大劑量靜脈多價免疫球蛋白即可獲得臨床緩解，而不需要使用誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡作用較強(qiáng)的足葉乙甙。當(dāng)出現(xiàn)多器官功能障礙時，配合上述抗炎治療選擇免疫凈化（血液凈化）或有助于臨床轉(zhuǎn)歸。IFN-γ阻滯劑或中和抗體，以及TLR和IL-10的調(diào)控治療值得期待[14]。借此次機(jī)會提醒臨床醫(yī)生，當(dāng)原發(fā)感染合并HLH時，應(yīng)認(rèn)真分析原發(fā)感染的證據(jù)，既不能隨意應(yīng)用糖皮質(zhì)激素也不要盲目地提高抗生素等級而放棄基于免疫作用的抗炎藥物應(yīng)用，從而失去最佳治療時機(jī)或?qū)е潞筮z癥。

綜上，歸類于HLH的自身免疫病相關(guān)的MAS正逐漸被更多臨床風(fēng)濕病科醫(yī)生認(rèn)識。無論定義為HLH，還是MAS，都與復(fù)雜的免疫應(yīng)答紊亂相關(guān)，是一個需要對固有免疫和適應(yīng)性免疫間相互作用與調(diào)節(jié)深入研究的臨床熱點(diǎn)。然而，發(fā)生HLH的情況并非局限于風(fēng)濕性疾病，還涉及包括急救醫(yī)學(xué)在內(nèi)的多學(xué)科相關(guān)領(lǐng)域[11]，這是一個非常嚴(yán)重的可發(fā)生在不同疾病背景下免疫應(yīng)答紊亂的疾病狀態(tài)，見表5。延期診斷可致患者短時間內(nèi)死亡。臨床診斷時需要認(rèn)真考慮此綜合征的復(fù)雜的異質(zhì)性疾病背景。早期識別和基于免疫炎癥機(jī)制的及時治療可明顯改善此綜合征患者的預(yù)后。

表5 HLH病因

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