體腔熱灌注化療治療惡性胸（腹）水的臨床觀察

李克愛 郝仲芳 劉金婷

惡性胸（腹）水是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量和生存期,如不及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施，病情將迅速惡化而導(dǎo)致死亡。因此，如何有效、迅速地控制胸（腹）水的生長(zhǎng)成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。我院處于農(nóng)村地區(qū)，多數(shù)惡性腫瘤患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，且因經(jīng)濟(jì)及體質(zhì)狀況等多方面原因，患者及其家屬多不愿意接受經(jīng)靜脈全身化療。我科對(duì)2010年2月—8月收治的惡性胸（腹）水患者58例（治療組）利用體腔熱灌注儀進(jìn)行胸（腹）腔局部熱灌注化療取得了滿意的效果，其治療有效率較以往單純行體腔內(nèi)局部灌注化療明顯提高，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 治療組58例，年齡38～79歲。對(duì)照組為我科自2009年6月—2010年2月收治的晚期惡性腫瘤合并惡性胸（腹）水患者58例，年齡29～78歲。所有患者治療前均經(jīng)B超、CT證實(shí)有中等量以上的胸（腹）水，且經(jīng)病理學(xué)及胸（腹）水生化證實(shí)為惡性胸（腹）水。治療前血常規(guī)及肝、腎功能檢查均正常，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上，治療前近1個(gè)月未行靜脈化療及放射治療。2組一般資料比較見表1。

Table 1 Comparison of general situation between two groups表1 2組間一般情況比較

1.2 治療方法 根據(jù)患者的一般狀況、原發(fā)腫瘤對(duì)藥物的敏感性等選擇合適的化療藥物，通常為順鉑60～100 mg或羥基喜樹堿20～40 mg。以超聲定位點(diǎn)為穿刺點(diǎn)，在無菌技術(shù)下行中心靜脈導(dǎo)管（14號(hào)）體腔置管，依據(jù)患者胸（腹）水的量及耐受情況在灌注前適當(dāng)引流胸（腹）水。治療組將化療藥物的2/3用量配制于2 000～3 000 mL的無菌生理鹽水中，并注入體腔熱灌注化療專用治療袋內(nèi)，抽盡袋內(nèi)空氣，同時(shí)注入鹽酸利多卡因0.1 g及地塞米松5 mg。然后將治療袋連接于體腔熱灌注治療儀（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn)的體腔熱灌注儀）內(nèi)，開始對(duì)藥液進(jìn)行加熱，設(shè)定藥液溫度上限為48℃，灌注溫度上限為45℃，灌注速度為150～300 mL/min，抽取速度為150～200 mL/min，治療時(shí)間設(shè)定為30～40 min。待藥液加熱至45℃～48℃后，經(jīng)留置引流管進(jìn)行循環(huán)灌注，通過治療設(shè)備的加溫及控溫系統(tǒng)保持灌注藥液的溫度恒定在43℃～45℃，每次灌注800～1 000 mL，灌注完畢，囑患者變換體位，以使藥液在胸（腹）腔內(nèi)充分接觸，10～15 min后開始回抽，每次盡量將胸（腹）腔內(nèi)液體抽盡。依據(jù)患者的耐受情況如此循環(huán)3～5次，總治療時(shí)間約為1 h。最后將剩余的1/3化療藥+生理鹽水100 mL注入胸（腹）腔內(nèi)，以提高局部化療藥物濃度，使化療藥物與腫瘤細(xì)胞充分接觸，并口服抗生素3 d以預(yù)防感染。對(duì)照組將所選化療藥物配制于45℃的無菌生理鹽水（胸腔為50 mL，腹腔為1 000～2 000 mL）中,沿體腔留置引流管快速注入胸（腹）腔內(nèi)，并囑患者每15 min變換體位1次，至少10次。治療結(jié)束后，2組均預(yù)防性應(yīng)用止吐藥物，并適當(dāng)予以補(bǔ)液、水化、利尿，每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能，3周后重復(fù)治療，2周期后評(píng)定療效。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照Millar方案加以改進(jìn)。完全緩解（CR）：胸、腹水完全消失，持續(xù)1個(gè)月以上。部分緩解（PR）：胸、腹水降低一個(gè)量級(jí)，如從大量減至中量或中量減至少量，持續(xù)1個(gè)月以上。好轉(zhuǎn)（MR）：胸、腹水在同一個(gè)量級(jí)內(nèi)減少，持續(xù)1個(gè)月以上。穩(wěn)定（SD）：胸、腹水在同一個(gè)量級(jí)內(nèi)維持原水平，持續(xù)1個(gè)月以上。進(jìn)展（PD）：胸、腹水較原水平增加。CR+PR+MR為總有效率。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 治療組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.62，P<0.01），見表2。

Table 2 Comparison of effectiveness between treatment group and control group表2 治療組與對(duì)照組療效比較 （n=58）

2.2 不良反應(yīng) 2組均有輕度胃腸道反應(yīng)發(fā)生，主要為惡心、呃逆、嘔吐和胃納下降及腹瀉、便秘等癥狀。其次為骨髓抑制。2組均無Ⅲ度以上胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生，亦無感染、腸粘連、腸梗阻、化學(xué)性腹膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。2組間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups表3 2組不良反應(yīng)比較 （n=58）

3 討論

惡性胸（腹）水的出現(xiàn)常常是病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)的結(jié)果，嚴(yán)重地影響了患者的生存質(zhì)量和生存期，以往單純的穿刺排液或行閉式引流術(shù)可立即減輕壓迫癥狀，但反復(fù)大量排液使機(jī)體丟失大量蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)，從而導(dǎo)致病情迅速惡化。有學(xué)者采用體腔內(nèi)熱療或化療來治療惡性胸腹水，取得了一定的療效，但單純局部熱療或化療都有一定的局限性，在機(jī)體耐受的限度下，均難以徹底殺滅腫瘤細(xì)胞。體腔熱灌注化療是利用熱效應(yīng)及區(qū)域性化療的協(xié)同增效作用，來發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，其作用機(jī)制[1]如下：（1）通過熱直接殺滅癌細(xì)胞。（2）增強(qiáng)某些化療藥物的腫瘤滲透性和細(xì)胞毒性。（3）產(chǎn)生熱休克蛋白誘發(fā)機(jī)體的特異性免疫，活化自然殺傷細(xì)胞(NK),活化樹突狀細(xì)胞（DC），促進(jìn)抗原呈遞抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。（4）將滯留在體腔內(nèi)的癌細(xì)胞沖出體外。

本組58例晚期惡性胸（腹）水患者經(jīng)體腔內(nèi)熱灌注化療，取得了令人滿意的療效，總有效率達(dá)89.66%，較以往單純行體腔內(nèi)局部灌注化療提高22.42%。筆者認(rèn)為成功的關(guān)鍵在于保持治療藥液相對(duì)恒定的溫度及有效的治療時(shí)間。研究表明，42℃～43℃的熱效應(yīng)能使癌細(xì)胞染色體破壞，溶酶體釋放，直接破壞腫瘤細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性，有利于化療藥物的吸收與滲透，并能增強(qiáng)化療藥物如鉑類、蒽環(huán)類的細(xì)胞毒化作用，對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶則利用其腫瘤組織反射調(diào)節(jié)散熱能力差，使腫瘤血管痙攣，導(dǎo)致微循環(huán)不可逆損害[2-3]。另有試驗(yàn)表明，腫瘤組織在43℃高溫持續(xù)1 h即出現(xiàn)不可逆損傷[4]，而正常組織能長(zhǎng)時(shí)間耐受42℃～43℃的高熱。實(shí)際操作中限定時(shí)間容易做到，而由于室溫、呼吸運(yùn)動(dòng)、心臟搏動(dòng)和血液循環(huán)等散熱因素的影響，要把體腔內(nèi)治療藥液溫度穩(wěn)定在治療溫閾內(nèi)是很困難的。筆者利用體腔熱灌注治療儀行體腔內(nèi)熱灌注化療，是在計(jì)算機(jī)全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和反饋調(diào)節(jié)下進(jìn)行的，有效地保持了治療藥液溫度恒定在43℃～45℃之間，同時(shí)循環(huán)灌注的方法有利于藥物均勻分布，以最大面積作用于體腔，發(fā)揮最廣泛的殺傷效應(yīng)，治療后能有效殲滅體腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和殘存的微小癌轉(zhuǎn)移病灶。另外，58例患者中僅有22例出現(xiàn)輕度化療相關(guān)性不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。由于本研究在灌注的同時(shí)加用了利多卡因和地塞米松，有效地預(yù)防了化療相關(guān)性胸膜炎、腹膜炎、局部疼痛及腸粘連等并發(fā)癥的發(fā)生。

總之，體腔熱灌注化療能夠有效地控制惡性胸腹水的生長(zhǎng)，且不良反應(yīng)小，患者容易接受，不僅提高了患者的生存質(zhì)量，而且為其進(jìn)一步行全身化療、放療創(chuàng)造了條件，值得臨床推廣應(yīng)用。

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