阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童抽動(dòng)障礙的對(duì)照研究

任志斌 金衛(wèi)東 王鶴秋

兒童抽動(dòng)障礙（tic disorders）是兒童和青少年時(shí)期最多見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙，以不自主的、反復(fù)的、快速的一個(gè)或多個(gè)部位肌肉抽動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)為基本特征，部分患兒伴有情緒障礙、注意缺陷多動(dòng)性障礙和強(qiáng)迫障礙［1］。抽動(dòng)病程可呈短暫的或慢性的，甚至持續(xù)終身。目前對(duì)抽動(dòng)障礙的藥物治療仍以氟哌啶醇為首選，盡管療效可靠，但仍有部分患者的癥狀控制不滿(mǎn)意，而且該類(lèi)藥物有難以忍受的副作用，僅有20%～30%的患者能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療［2］，目前新型抗精神病藥，利培酮，奧氮平都有較多的研究用于抽動(dòng)障礙［3-5］。阿立哌唑近幾年國(guó)外有人做過(guò)治療Tourett綜合征的研究［6］，國(guó)內(nèi)北京安定醫(yī)院也做了自身對(duì)照研究［7］，而缺少隨機(jī)對(duì)照研究，為此我們進(jìn)行阿立哌唑和氟哌啶醇的對(duì)照研究，旨在驗(yàn)證其療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 為2010年8月至2011年9月就診于浙江省精神衛(wèi)生中心的抽動(dòng)障礙患兒。入組標(biāo)準(zhǔn)：①均符合美國(guó)《精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版修訂本 （Diagnostic and Statistical Manual of Metal Disorders?Ⅵ?Text Revision） 關(guān)于兒童抽動(dòng)障礙中慢性抽動(dòng)障礙或Tourett綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；②耶魯抽動(dòng)癥嚴(yán)重程度量表（yale global tic severity scale，YGTSS）得分≥25分；③性別不限，5歲≤年齡≤16歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重軀體疾病者及對(duì)研究藥物過(guò)敏者。68例患兒中男58例，女10例，年齡5～16歲，其中慢性抽動(dòng)障礙52例，Tourett綜合征16例。阿立哌唑組中慢性抽動(dòng)障礙28例，Tourett綜合征6例，其中男31例、女3例；氟哌啶醇組中慢性抽動(dòng)障礙24例，Tourett綜合征10例，其中男27例、女7例?；颊吆停虮O(jiān)護(hù)人均知情同意并自愿接受治療，還通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)的討論。

1.2 研究方法 本研究采用隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將入選患兒根據(jù)隨機(jī)表法隨機(jī)分配入阿立哌唑組或氟哌定醇組，每組34例，療程8周。

1.2.1 給藥方法 阿立哌唑組阿立哌唑的起始劑量2.5 mg／d，逐漸增加劑量，1周后加至 5～20 mg／d。氟哌啶醇組氟哌啶醇的起始劑量1 mg／d，逐漸增加劑量，1周后加至2～8 mg／d。

1.2.2 療效及副反應(yīng)評(píng)定 于治療前、第2周、第4周、第 8周末評(píng)測(cè) YGTSS，TESS，以 YGTSS減分率評(píng)定療效，治療后YGTSS減分率≥80%定為痊愈，減分率60% ～79%定為顯好，30%～59%為好轉(zhuǎn)，＜ 30%為無(wú)效［4，7］。 本研究以減分率≥30%為有效。每名患兒都有3名精神科醫(yī)師診斷，試驗(yàn)前都進(jìn)行量表培訓(xùn)，一致性檢驗(yàn)的kappa值到達(dá)0.82～0.91，未采用盲法進(jìn)行評(píng)定。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以（）表示。采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患兒在年齡，性別，抽動(dòng)障礙類(lèi)型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P﹥0.05），兩組具有可比性。兩組患兒入組時(shí)的YGTSS評(píng)分分別為55.32±12.23和 54.56±13.08，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P﹥0.05）。所有患兒中63例完成8周觀察，阿立哌唑組有1例脫落（失訪(fǎng)，具體原因不細(xì)），氟哌啶醇組脫落4例（2例失訪(fǎng)，2例因錐體外系反應(yīng)終止研究），脫落患兒均不納入統(tǒng)計(jì)。

2.2 阿立哌唑組與氟哌啶醇組臨床療效比較 本研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑組有效率為（26／33）79%；氟哌啶醇組，有效率為（22／30）73%，兩組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.354，P＞0.05）。在治療第 2 周末（t=1.213，P ＞ 0.05），4周末（t=0.385，P ＞ 0.05），8周末（t=0.203，P ＞ 0.05）兩組 YGTSS總分都明顯下降，而減分率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異，見(jiàn)表 1。

2.3 阿立哌唑組與氟哌啶醇組安全性比較 阿立哌唑組與氟哌啶醇組在治療第2周末（t=24.08，P ＜ 0.05），4 周末（t=18.45，P ＜ 0.05），8 周末（t=10.34，P＜0.05）兩組TESS評(píng)分都有顯著性差異，見(jiàn)表2。阿立哌唑組有1例出現(xiàn)頭痛，2例出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，予安坦后緩解，1例失眠，無(wú)其他不良反應(yīng)，氟哌啶醇組有12例出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，其中的2例未完成研究，未納入研究，其余10例都予安坦對(duì)癥處理，8例緩解，還有2例仍有錐體外系反應(yīng)，但完成研究，5例出現(xiàn)口干，便秘，2例嗜睡。

表1 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后YGTSS評(píng)分情況比較（）

表1 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后YGTSS評(píng)分情況比較（）

n阿立哌唑組氟哌啶醇組33302周未總分48.08±16.2347.96±13.584周未總分35.12±17.3836.25±18.128周未總分21.52±18.3220.98±16.45

表2 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后TESS評(píng)分比較（）

表2 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后TESS評(píng)分比較（）

1）與氟哌啶醇組相比，經(jīng) t檢驗(yàn)，P＜0.05

n阿立哌唑組氟哌啶醇組3330治療2周TESS評(píng)分2.53±2.951）12.26±10.58治療4周TESS評(píng)分1.95±2.061）7.58±5.26治療8周TESS評(píng)分1.36±1.851）4.68±2.06

3 討論

抽動(dòng)障礙的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，一般認(rèn)為可能與神經(jīng)遞質(zhì)失衡及受體異常有關(guān)，其中多巴胺活性過(guò)度或突觸后受體功能代謝異常是比較公認(rèn)的觀點(diǎn)［9］。阿立哌唑是一種多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑，在多巴胺活性高的地方起到拮抗作用，在多巴胺不足時(shí)它作為激動(dòng)劑起作用，從這個(gè)理論它可以改善抽動(dòng)癥狀。而黑質(zhì)一紋狀體和結(jié)節(jié)一漏斗通路多巴胺能正常時(shí)，阿立哌唑幾無(wú)效應(yīng)，故錐體外系反應(yīng)輕，較少出現(xiàn)高催乳素血癥。

本研究中8周末阿立哌唑有效率為79%，而氟哌啶醇的有效率為73%，兩者之間沒(méi)有顯著性差異，說(shuō)明阿立哌唑?qū)Τ閯?dòng)障礙的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，提示阿立哌唑可以有效治療兒童抽動(dòng)障礙，與劉艷艷等所做的大鼠模型結(jié)果一致，在Murphy等［10］研究阿立哌唑減分率達(dá)到56%，和本研究減分率60%基本一致，與北京安定醫(yī)院崔永華［11］研究中的減分率 50.3%相似。而樹(shù)明霞等［12］研究中阿立哌唑聯(lián)合天麻治療抽動(dòng)障礙的有效率高達(dá)85.71%，可能與加用天麻以及患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。阿立哌唑治療2、4、8周時(shí)的YGTSS減分率與氟哌啶醇組沒(méi)有顯著差異，提示阿立哌唑在起效時(shí)間上和氟哌啶醇也一樣，這與劉艷艷［13］研究中阿立哌唑起效快不一致，一個(gè)原因是比較的藥物不同，本研究和氟哌啶醇比較，而她是和泰必利比較，另一個(gè)原因是阿立哌唑用量不同，還有就是兒科選取的病人病情可能比精神科的輕。

本研究中阿立哌唑組不良反應(yīng)發(fā)生率低，尤其是錐體外系反應(yīng)發(fā)生率少，僅有兩例，服用苯海索緩解，氟哌啶醇則有10例，2例服用苯海索仍未消除，與氟哌啶醇組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且有兩例服用氟哌啶醇的患兒因錐體外系反應(yīng)終止研究，這也與前面提到氟哌啶醇副反應(yīng)大，長(zhǎng)期治療脫落率高一致。而阿立哌唑早期會(huì)有嗜睡、頭痛、惡心、乏力等副反應(yīng)，但隨著時(shí)間的進(jìn)展，藥物副反應(yīng)明顯減輕，患兒基本能接受，本研究中僅有一例脫落，但具體原因不明。

綜上所述，阿立哌唑治療抽動(dòng)障礙療效明確，副反應(yīng)小，有嗜睡、頭痛、惡心、乏力等副反應(yīng)，大多是一過(guò)性的，而且服用方便，每天一次，對(duì)兒童來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)單，家長(zhǎng)也容易督促。但本研究時(shí)間短，只能說(shuō)明阿立哌唑?qū)毙云诘目刂剖怯行У?，但長(zhǎng)期療效和預(yù)防復(fù)發(fā)還需進(jìn)一步研究。

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