術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航在中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)的應(yīng)用☆

張家墅 陳曉雷 侯遠(yuǎn)征 孫國臣 李方曄 鄭剛 李晉江 許百男

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤，治療是以手術(shù)為主的綜合治療。外科手術(shù)切除是膠質(zhì)瘤綜合治療中最關(guān)鍵的第一步。越來越多的證據(jù)顯示，膠質(zhì)瘤的切除程度是影響患者生存期的主要因素。對于非功能區(qū)膠質(zhì)瘤，應(yīng)采取根治性手術(shù)。但對于功能區(qū)膠質(zhì)瘤，手術(shù)既要提高腫瘤切除范圍，又要保留神經(jīng)功能，為臨床提出一道難題［1］。功能神經(jīng)導(dǎo)航在解剖導(dǎo)航的基礎(chǔ)上整合了腦部功能影像，能夠在術(shù)中精確、高效地定位腦功能區(qū)，從而加以保護(hù)。術(shù)中磁共振能夠糾正術(shù)中腦移位，發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，實(shí)時(shí)反饋腫瘤切除程度。上海華山醫(yī)院神經(jīng)外科在國內(nèi)首先開展了低場強(qiáng)術(shù)中磁共振聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航切除功能區(qū)膠質(zhì)瘤，在保留神經(jīng)功能基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了腫瘤的最大化切除［2］。近年來，高場強(qiáng)術(shù)中磁共振系統(tǒng)逐漸成為臨床應(yīng)用的主流。同低場強(qiáng)系統(tǒng)相比，高場強(qiáng)術(shù)中磁共振不僅能夠在術(shù)中獲得高質(zhì)量的解剖影像，還能夠進(jìn)行術(shù)中的腦功能成像，配合功能導(dǎo)航系統(tǒng)可以在術(shù)中實(shí)時(shí)顯示白質(zhì)纖維束和皮層功能區(qū)。本單位自安裝高場強(qiáng)術(shù)中磁共振系統(tǒng)以來，致力于高場強(qiáng)術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航下手術(shù)切除中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤的研究，取得了滿意的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2010年1月至2011年5月間在解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科接受術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)的22例中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤患者為研究對象。其中男10例，女12例，年齡15～72歲，平均（41.95± 14.87）歲，詳見表 1。

1.2 術(shù)前掃描 術(shù)前1 d，采用1.5T高場強(qiáng)術(shù)中磁共振（Siemens Espree，Erlangen，Germany）進(jìn)行掃描。解剖影像應(yīng)用T1加權(quán)三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列（T1WI 3D MPRAGE，TE 3.02 ms，TR 1650 ms，matrix size 256×256，F(xiàn)OV 250×250 mm，slice thickness 1 mm）。彌散張量成像 （diffusion tensor imaging，DTI），采取單次投照彌散加權(quán)自旋回波序列。 序列參數(shù)如下：TE 147 ms，TR 9400 ms，Ma?trix size 128×128，F(xiàn)ov 251×251mm，Slice thick?ness 3 mm，Bandwidth 1502 Hz／px，b value 0 與1000 s／mm2，Voxel 1.9 mm×1.9 mm×3 mm，40 slices。采用12個主彌散方向，連續(xù)無間隔掃描5個循環(huán)，總掃描時(shí)間7 min 49 s。血氧水平依賴功能磁共振成像 （blood oxygen level dependent func?tional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI），BOLD-fMRI序列采用梯度－平面回波成像 （TE 60 ms，TR 2540 ms，F(xiàn)OV 192 × 192 mm，slice thickness 3 mm），以組塊設(shè)計(jì)完成雙手交替對掌運(yùn)動。

表1 22例中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤患者基本資料、切除程度及神經(jīng)功能評分

1.3 導(dǎo)航計(jì)劃 原始掃描數(shù)據(jù)通過局域網(wǎng)傳輸?shù)綄?dǎo)航計(jì)劃工作站。應(yīng)用 PatXfer 5.2（BrainLab，F(xiàn)eldkirchen，Germany）進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，應(yīng)用i-Plan2.6（BrainLab，F(xiàn)eldkirchen，Germany）融合各序列影像并制定導(dǎo)航計(jì)劃。應(yīng)用iPlan2.6的“object creation”模塊進(jìn)行腫瘤范圍勾勒。利用“BOLD mapping”模塊的分析功能，通過調(diào)整閾值（Threshold ＝ 4.5，P ＜ 0.001），生成手部運(yùn)動皮層代表區(qū)的三維結(jié)構(gòu)。利用“fiber tracking”模塊進(jìn)行錐體束重建，為最大限度保護(hù)神經(jīng)功能，F(xiàn)A 閾值選取 0.1［2］。參考Nimsky等［3］介紹的方法進(jìn)行錐體束重建：第一步，根據(jù)手部代表區(qū)位置確定中央前回，調(diào)整矩形感興趣區(qū)（region of interest，ROI）包括整個中央前回下方白質(zhì)，下端到達(dá)側(cè)腦室頂部水平，追蹤通過該空間內(nèi)所有白質(zhì)纖維。第二步，調(diào)整ROI包含一側(cè)大腦腳底，保留僅通過該側(cè)大腦腳底的白質(zhì)纖維。第三步，刪除明顯不屬于錐體束的纖維后，軟件自動生成三維形態(tài)的錐體束。

1.4 術(shù)中掃描及功能神經(jīng)導(dǎo)航

1.4.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前 1 d，術(shù)者先根據(jù)腫瘤解剖影像及個人經(jīng)驗(yàn)，制定手術(shù)計(jì)劃。然后，術(shù)者根據(jù)導(dǎo)航計(jì)劃內(nèi)容對計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整或修訂，并最終敲定手術(shù)計(jì)劃。手術(shù)當(dāng)天，將導(dǎo)航計(jì)劃通過局域網(wǎng)傳輸?shù)綄?dǎo)航系統(tǒng)（VectorVision Sky，BrainLab，F(xiàn)eldkirchen，Germany），根據(jù)患者面部特征或人工標(biāo)記物，進(jìn)行導(dǎo)航注冊。注冊成功后，連接導(dǎo)航系統(tǒng)與手術(shù)顯微鏡（OPMI Pentero，Carl Zeiss，Germany），注冊顯微鏡以實(shí)現(xiàn)鏡下導(dǎo)航。兩次注冊誤差控制在3 mm內(nèi)，否則重復(fù)上述步驟直至滿意。所有步驟完成后，導(dǎo)航計(jì)劃中腫瘤范圍、錐體束等內(nèi)容，即可投射到顯微鏡下視野內(nèi)，術(shù)者可以通過變換焦點(diǎn)深度及位置，達(dá)到實(shí)時(shí)鏡下導(dǎo)航的目的。

1.4.2 手術(shù)過程 術(shù)者于開放蛛網(wǎng)膜前，根據(jù)鏡下導(dǎo)航用消毒紙片標(biāo)記手部運(yùn)動皮層代表區(qū)，防止腦脊液流失后腦漂移造成的導(dǎo)航誤差。切除腫瘤時(shí)，原則上先切除遠(yuǎn)離功能區(qū)的部分，然后切除靠近功能區(qū)的部分。當(dāng)出現(xiàn)以下任意一種情況時(shí)停止手術(shù)：①術(shù)者認(rèn)為腫瘤切除完全；②鏡下導(dǎo)航提示手術(shù)操作區(qū)域已十分接近或到達(dá)功能區(qū)；③腦脊液流失較多，腦漂移嚴(yán)重，嚴(yán)重影響導(dǎo)航準(zhǔn)確性。手術(shù)停止后，瘤腔止血，不鋪墊任何止血材料以保證影像質(zhì)量。覆蓋術(shù)區(qū)，進(jìn)行術(shù)中磁共振掃描。

1.4.3 術(shù)中掃描及導(dǎo)航計(jì)劃更新 術(shù)中掃描僅線圈不同于術(shù)前，磁體、掃描序列及參數(shù)均同術(shù)前。此外，術(shù)中無法喚醒患者進(jìn)行任務(wù)模式下BOLD-fMRI序列掃描。掃描后數(shù)據(jù)傳輸與錐體束重建方法均同術(shù)前。融合術(shù)中與術(shù)前影像，重建錐體束后勾畫殘余腫瘤，將更新的導(dǎo)航計(jì)劃傳輸至導(dǎo)航工作站內(nèi)。導(dǎo)航重新開啟后，無需重新注冊，保留原有注冊信息，使用更新的術(shù)中導(dǎo)航計(jì)劃進(jìn)行鏡下導(dǎo)航。如此反復(fù)可行數(shù)次術(shù)中掃描或計(jì)劃更新，直至腫瘤切除滿意。

1.5 腫瘤切除程度的評估 術(shù)者于術(shù)中掃描前，填寫預(yù)先設(shè)計(jì)的調(diào)查問卷，估計(jì)腫瘤切除程度。導(dǎo)航計(jì)劃更新后，術(shù)者根據(jù)殘余腫瘤與術(shù)中錐體束距離決定是否繼續(xù)手術(shù)。不知曉患者病史及手術(shù)情況的研究人員，根據(jù)術(shù)中影像計(jì)算腫瘤實(shí)際切除程度。第一次與最后一次掃描后，由以上研究人員分別測量計(jì)算腫瘤的切除程度 （extent of resection，EoR）［（術(shù)前腫瘤體積－術(shù)中殘留體積）／術(shù)前腫瘤體積）］，得到最初切除程度與最終切除程度。

1.6 手術(shù)計(jì)劃及神經(jīng)功能評估 無導(dǎo)航計(jì)劃前，由術(shù)者（高級職稱）和第一助手（中級職稱）根據(jù)普通磁共振影像及經(jīng)驗(yàn)，討論確定錐體束與腫瘤的位置關(guān)系并制定手術(shù)計(jì)劃。然后，根據(jù)導(dǎo)航計(jì)劃中腫瘤與功能區(qū)的位置關(guān)系，重新討論確定手術(shù)計(jì)劃。術(shù)前1 d，兩名以上不知曉患者病史及影像學(xué)資料的高年資主治醫(yī)生通過問診、查體獲得患者術(shù)前KPS評分Kpre。術(shù)后3周由術(shù)前評估醫(yī)生通過問診、查體獲得患者術(shù)后KPS評分Kpost。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 最初與最終切除程度以及Kpre與Kpost的比較采用配對t檢驗(yàn)，檢測水準(zhǔn)α＝0.05。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用 SPSS 19.0（SPSS nc.，Chicago，USA）完成。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前導(dǎo)航計(jì)劃對手術(shù)入路的影響 由于錯誤判斷了腫瘤與功能區(qū)的關(guān)系，術(shù)者術(shù)前對8例患者的手術(shù)計(jì)劃進(jìn)行了不同程度調(diào)整。其中，2例由于錯誤判斷了中央前回與錐體束的位置，需要改變手術(shù)入路及體位。

圖1 典型病例術(shù)前影像及導(dǎo)航計(jì)劃。左側(cè)中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤1例，患者術(shù)前右側(cè)肌力Ⅲ級。A-C：術(shù)前不同序列磁共振影像提示左側(cè)中央?yún)^(qū)不均勻強(qiáng)化病變。D-E：二維及三維功能導(dǎo)航計(jì)劃圖像。圖像顯示腫瘤（綠色）位于左側(cè)中央?yún)^(qū)，前上方緊鄰手部運(yùn)動皮層代表區(qū)（黃色），錐體束（紫色）及感覺傳導(dǎo)束（粉色）沿腫瘤前方上行。

圖2 同一病例術(shù)中鏡下截圖及磁共振掃描影像。A切開硬膜后，顯微鏡下腫瘤、手部運(yùn)動皮層代表區(qū)及皮層下傳導(dǎo)束的三維投影，更直觀地顯示腫瘤與周圍功能區(qū)的毗鄰關(guān)系。綠色為腫瘤，紅色為手部運(yùn)動皮層代表區(qū)，紫色為錐體束，粉色為感覺傳導(dǎo)束，藍(lán)色為弓形束。B第一次術(shù)中掃描后重建錐體束（紫色）后發(fā)現(xiàn)，鄰近錐體束安全范圍內(nèi)腫瘤殘留，標(biāo)定殘留腫瘤（綠色）。C顯微鏡下殘余腫瘤的術(shù)區(qū)投影，幫助術(shù)者直觀、準(zhǔn)確地定位殘留腫瘤。D第二次術(shù)中掃描提示腫瘤切除滿意，術(shù)后第三天患者右側(cè)肌力IV級，較術(shù)前好轉(zhuǎn)。

2.2 術(shù)中磁共振對腫瘤切除程度的影響 22例患者中，除1例由于未切腫瘤前發(fā)生嚴(yán)重腦移位行第一次掃描外，其余21例術(shù)中第一次掃描前已行不同程度腫瘤切除。術(shù)中第一次掃描證實(shí)，術(shù)者判斷準(zhǔn)確16例，誤判6例。22例患者中，僅10例患者第一次術(shù)中掃描即證實(shí)腫瘤切除滿意，其余12例在第一次掃描時(shí)，發(fā)現(xiàn)距離功能區(qū)安全范圍內(nèi)不同程度腫瘤殘留，從而進(jìn)一步行腫瘤切除。最終，22例患者中，全切除13例（大于95%），次全切除8例（大于80%），部分切除1例（大于50%），見表 1。 腫瘤的最初切除程度（77.70% ± 23.70%）與最終切除程度（87.30% ± 20.30%）比較，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（配對t檢驗(yàn)，P＜0.001）。 此外術(shù)中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位血腫1例，行開顱血腫清除術(shù)，術(shù)后患者清醒，術(shù)后3周無新增神經(jīng)功能障礙。

2.3 術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航對術(shù)后神經(jīng)功能的影響 Kpre（79.09 ± 11.51）與 Kpost（79.09 ±14.77）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（配對 t檢驗(yàn)，P ＞0.05）。22例患者中，術(shù)后3周神經(jīng)功能改善8例，同術(shù)前7例，功能下降7例。7例功能下降者，KPS評分亦均大于60，生活能夠自理。

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤，由于其常呈侵潤性生長，手術(shù)難以全切且容易復(fù)發(fā)，治療非常棘手。中央?yún)^(qū)是顱內(nèi)膠質(zhì)瘤常見的部位，由于其位于軀體運(yùn)動及感覺中樞，患者往往伴有不同程度的肢體運(yùn)動功能障礙，隨著腫瘤進(jìn)展，癥狀會進(jìn)行性加重最終導(dǎo)致偏癱，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前針對膠質(zhì)瘤，國內(nèi)外尚缺乏有效的治療方法，手術(shù)依然是治療膠質(zhì)瘤的首選方法。研究顯示，手術(shù)盡可能多地切除腫瘤，減少瘤細(xì)胞負(fù)荷，能夠達(dá)到延長患者生存期的目的。但是對位于重要功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，一味地追求腫瘤全切除，勢必造成神經(jīng)功能障礙，于是如何平衡切除腫瘤與保護(hù)神經(jīng)功能這一對矛盾，成為神經(jīng)外科一直探索的難題。最近研究顯示，對于功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，保護(hù)神經(jīng)功能比大范圍切除更加重要［4］。然而，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，不能在手術(shù)中清晰地辨認(rèn)出重要結(jié)構(gòu)，功能保護(hù)根本無從談起。術(shù)中影像及導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展，使得術(shù)中重要結(jié)構(gòu)的可視化成為可能。與傳統(tǒng)憑借經(jīng)驗(yàn)判斷相比，術(shù)中影像及功能神經(jīng)導(dǎo)航能夠?qū)⒅匾慕Y(jié)構(gòu)及功能區(qū)投射到術(shù)野內(nèi)，從而加以保護(hù)。術(shù)中磁共振誕生于上世紀(jì)90年代，此后經(jīng)歷了從低場強(qiáng)到高場強(qiáng)，從固定磁體到可移動磁體等一系列發(fā)展，其在神經(jīng)外科領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值已毋庸置疑，但是由于其高昂的投入，使得這一系統(tǒng)未得到廣泛應(yīng)用。

本中心于2009年率先在國內(nèi)安裝1.5T高場強(qiáng)術(shù)中磁共振系統(tǒng)，至今已積累了一些寶貴經(jīng)驗(yàn)。文章總結(jié)了本中心一年多來，在術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航下手術(shù)的22例中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤病例。該組病例充分證實(shí)了術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航準(zhǔn)確、穩(wěn)定、可靠。超過三分之一的患者于術(shù)前即受益于導(dǎo)航計(jì)劃，2例患者根據(jù)導(dǎo)航計(jì)劃改變了原有體位及手術(shù)入路，避免了手術(shù)入路錯誤導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷。此外，導(dǎo)航計(jì)劃系統(tǒng)能夠更好地幫助術(shù)者判斷腫瘤與功能區(qū)的位置關(guān)系，對于預(yù)后的判斷及提高術(shù)前談話的針對性亦幫助很大。該組病例中無導(dǎo)航或磁共振掃描相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

目前國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，在最大限度保護(hù)神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上盡可能多地切除腫瘤，有助于提高患者生存期［5－6］。術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航的優(yōu)勢在于打破以前靠經(jīng)驗(yàn)判斷的弊端，通過提供客觀影像學(xué)證據(jù)，實(shí)現(xiàn)保護(hù)功能前提下腫瘤的最大化切除。本研究顯示，即使經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者，術(shù)中對腫瘤切除程度的誤判率亦接近三分之一。有超過一半的患者術(shù)中掃描后進(jìn)一步切除腫瘤，避免了不必要的腫瘤殘留。國外同行報(bào)道，術(shù)者術(shù)中估計(jì)的病變切除程度與影像學(xué)證實(shí)的切除程度相去甚遠(yuǎn)。Gergamov等報(bào)道術(shù)中術(shù)者誤判導(dǎo)致的腫瘤殘留率為 45.71%［7］。 Nimsky C 等報(bào)道借助1.5T術(shù)中磁共振切除膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示術(shù)中磁共振顯著增加腫瘤的切除程度而并未增加額外風(fēng)險(xiǎn)，47例膠質(zhì)瘤患者中，36.2%得到全切除，其中7例全切除得益于術(shù)中掃描［8］。另外一組大樣本量研究發(fā)現(xiàn)，137例膠質(zhì)瘤患者中，41%術(shù)中掃描發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，術(shù)中進(jìn)一步切除使32%患者實(shí)現(xiàn)全切［9］。本研究22例患者，第一次術(shù)中掃描發(fā)現(xiàn)12例患者的腫瘤可進(jìn)一步切除，進(jìn)一步切除后使得3例全切，8例次全切，1例部分切除。借助于術(shù)中磁共振的幫助，腫瘤的最終切除程度顯著高于第一次術(shù)中掃描后的最初切除程度。同國外學(xué)者報(bào)道結(jié)果的差異，可能是由樣本量及病理級別等不同引起的，但結(jié)果均提示術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航能夠明顯提高膠質(zhì)瘤的切除程度。此外，1例老年女性患者在術(shù)中掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位血腫，立即行血腫清除術(shù)，出血原因?yàn)槟[瘤占位效應(yīng)解除后腦塌陷導(dǎo)致橋靜脈撕裂引起，術(shù)后患者意識清楚，無新增神經(jīng)功能障礙。術(shù)中磁共振掃描及早發(fā)現(xiàn)了血腫，避免可能威脅生命的急性腦疝及二次手術(shù)。

最大程度切除腫瘤要以保護(hù)神經(jīng)功能為前提，因此按照目前膠質(zhì)瘤的治療理念，保存神經(jīng)功能是首要目的。而術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航最大優(yōu)勢也在于此，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：第一，術(shù)前導(dǎo)航計(jì)劃使術(shù)者清楚腫瘤與功能區(qū)的位置關(guān)系，以便設(shè)計(jì)利于功能保護(hù)的最佳手術(shù)入路。通過閱讀術(shù)前計(jì)劃，術(shù)者能夠做到心中有數(shù)，術(shù)中在接近功能區(qū)時(shí)謹(jǐn)慎輕柔操作。第二，手術(shù)中鏡下功能區(qū)投影由虛線變?yōu)閷?shí)線，提示已接近或達(dá)到功能區(qū)，應(yīng)及時(shí)停止手術(shù)，進(jìn)行術(shù)中掃描，糾正腦漂移，更新導(dǎo)航計(jì)劃，防止功能損傷。第三，術(shù)中掃描后重建傳導(dǎo)束，根據(jù)殘余腫瘤與功能區(qū)距離，確定是否繼續(xù)進(jìn)行手術(shù)。如腫瘤切除滿意或已接近功能區(qū)，則停止手術(shù)。正是由于以上的優(yōu)勢，手術(shù)前后神經(jīng)功能評分無明顯差異，且術(shù)后無1例新增神經(jīng)功能障礙。22例患者中，15例術(shù)后神經(jīng)功能改善或同術(shù)前，雖然7例術(shù)后神經(jīng)功能下降，但生活均能夠自理。本組患者術(shù)后神經(jīng)功能下降比例高于Wu等［10］報(bào)道的病例組，考慮可能與樣本量有限且隨訪時(shí)間短有關(guān)。

該系統(tǒng)應(yīng)用至今，每臺手術(shù)平均延長約30 min，手術(shù)費(fèi)用也會相應(yīng)增加，但是比起患者的收益而言，這是物有所值的［11］。總之，該研究證實(shí)術(shù)中磁共振聯(lián)合功能神經(jīng)導(dǎo)航有助于腫瘤最大程度的切除和神經(jīng)功能最大限度的保留，充分反映了精準(zhǔn)神經(jīng)外科的理念［12］。當(dāng)然，本研究存在缺乏隨機(jī)、對照，樣本量有限以及隨訪資料不全等不足，有待今后的研究中進(jìn)一步完善。至少目前積極樂觀的結(jié)果，預(yù)示著精準(zhǔn)神經(jīng)外科的美好未來。

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