氨磺必利與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效和安全性對(duì)照研究☆

劉林晶 劉家洪 唐偉 陳大春

氨磺必利和利培酮均為非典型抗精神病藥物，國外氨磺必利與利培酮對(duì)急性期精神分裂癥的對(duì)照研究顯示了氨磺必利在療效和安全性方面的優(yōu)勢［1-4］。目前國內(nèi)研究顯示氨磺必利對(duì)陽性、陰性癥狀均有效［5］。而利培酮療效確切，對(duì)代謝、內(nèi)分泌的影響［6-7］已受到關(guān)注。本研究采用8周隨機(jī)開放對(duì)照研究，比較氨磺必利和利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 來自溫州康寧醫(yī)院2010年10月至2011年7月住院的首發(fā)精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)參考Lieberman等［8］的標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版 （Diagnostic and Sta?tistical Manual of Mental Disorders，4th edition，DSM?Ⅳ）精神分裂癥診斷；②病程≤60月；③病人未用過抗精神病藥；④年齡18～45歲；⑤陽性和陰性癥狀量表 （positive and negative symptoms scale，PANSS）總分≧60。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②嚴(yán)重的軀體疾病，如糖尿病，高血壓，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；③顯著心電圖異常（尤其QTc﹥450 ms）；④妊娠、計(jì)劃妊娠或哺乳期的女性。共有76人符合以上標(biāo)準(zhǔn)，男40人，女36人，年齡19～45（28.9±7.6）歲，病程 1～60（21.6±17.6）個(gè)月，所有入組患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本研究為前瞻性隨機(jī)開放性對(duì)照研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法以1∶1的比例隨機(jī)進(jìn)入氨磺必利組（38人）和利培酮組（38人），研究周期為8周。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)精神分裂癥患者分別接受氨磺必利（賽諾菲—安萬特公司）100～800 mg／d或利培酮（楊森公司，片劑）4～6 mg／d治療。分別于基線和治療8周采用PANSS、卡爾加精神分裂癥抑郁量表（calgary depression scale for schizophre?nia，CDSS）評(píng)定臨床療效。

療效評(píng)價(jià)：以PANSS總分減分率為主要療效指標(biāo)：＜30%為無效，30%～49%為好轉(zhuǎn)，50%～69%為顯著進(jìn)步，≥70%為痊愈。以好轉(zhuǎn)以上為治療有效。以PANSS陰性癥狀量表和CDSS來評(píng)價(jià)陰性癥狀、抑郁癥狀。研究開始前對(duì)研究人員進(jìn)行量表一致性培訓(xùn)，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correla?tion coefficient，ICC）≥0.8。

安全性評(píng)價(jià)：自基線至研究結(jié)束記錄所有不良事件，在基線和治療8周進(jìn)行空腹血糖、空腹胰島素、泌乳素和心電圖檢查，測生命體征和體重，用Simpson錐體外系副反應(yīng)評(píng)定量表 （simpson ex?trapyramidal scale，SEPS）評(píng)定錐體外系副反應(yīng)（EPS）。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：研究對(duì)象采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG），酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測空腹胰島素（FINS），采用免疫化學(xué)發(fā)光（雙抗體夾心法）檢測泌乳素（PRL）。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，IRI） =FPG （mmol／L）× FINS（ mIU／L） ／22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)計(jì)量資料經(jīng)u檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組基線時(shí)性別（χ2=0.213，P﹥0.05）、年齡（t=0.508，P ﹥0.05）、病程（t=0.34，P﹥0.05）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PANSS總分（t=0.967，P﹥ 0.05）、PANSS 陽 性量表 分 （t=0.141，P﹥0.05）、PANSS 陰性性量表分（t=1.525，P ﹥ 0.05）、CDSS評(píng)分（t=0.171，P﹥0.05）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因患者提前出院、家屬要求更改治療等原因，氨磺必利組有36例（94.7%）完成研究，其中男19例，女 17例，平均年齡（29.3± 7.8）歲，病程（21.0±17.8）月，利培酮組有 34例（89.5%）完成研究，其中男19例，女15例，平均年齡為（28.5±7.6）歲，病程（22.2±17.6）月。兩組完成研究的患者性別（χ2=0.068，P ﹥0.05）、年 齡 （t=0.407，P ﹥0.05）、病程（t=0.278，P ﹥0.05）無差異，脫落率無差異（χ2=0.724，t ﹥ 0.05）。

2.2 臨床療效評(píng)價(jià) 氨磺必利組痊愈6例、顯著進(jìn)步20例、進(jìn)步7例、無效3例，有效率91.7%，利培酮組分別為 5例、17例、7例、5例，有效率85.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.701，P ﹥ 0.05）。治療8周后氨磺必利組PANSS總分和陽性量表分減分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PANSS陰性量表減分和CDSS 減分更明顯（P﹤0.05），見表 1。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

2.3.1 兩組不良事件比較 氨磺必利組9例 （停經(jīng)、泌乳等泌乳素相關(guān)事件3例、需治療的EPS 1例、發(fā)熱1例、惡心1例、失眠1例），利培酮組14例（停經(jīng)、泌乳等泌乳素相關(guān)事件3例、需治療的EPS 4例、心電圖QT延長2例、低血壓1例、嗜睡1例、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高升高1例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.074，P﹥0.05）。 均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.3.2 兩組心血管系統(tǒng)、代謝、泌乳素、EPS比較基線氨磺必利組和利培酮組坐位血壓異常率、脈率異常率、QTc值、體重、空腹血糖、胰島素抵抗、泌乳素水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后氨磺必利組血壓異常率、脈率異常率、QTc延長 ﹥ 60 ms（或QTc≥ 450 ms）的比率和QTc增加值均小于利培酮組（P﹤0.05），體重增加值、空腹血糖增加值、胰島素抵抗指數(shù)增加值、空腹血糖異常率均小于利培酮組 （P﹤ 0.05），EPS發(fā)生率（P﹤ 0.01）和EPS增分值（P﹤ 0.05）小于利培酮組，泌乳素升高發(fā)生率小于利培酮組（P﹤0.05），見表2。

3 討論

氨磺必利為苯甲酰胺類抗精神病藥，對(duì)多巴胺D3和D2受體具有選擇性拮抗作用，高劑量選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)中部的突觸后DA受體，使DA結(jié)合位點(diǎn)減少，對(duì)陽性癥狀有效；低劑量優(yōu)先阻斷突觸前D3／D2受體，從而出現(xiàn)負(fù)反饋機(jī)制的中斷，增加前額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)中DA釋放，對(duì)精神分裂癥陰性癥狀、抑郁癥狀產(chǎn)生作用［9］。

表1 兩組治療8周各量表減分比較 （）

表1 兩組治療8周各量表減分比較 （）

1）與利培酮組相比，經(jīng)t檢驗(yàn)，P﹤0.05

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表2 兩組結(jié)束時(shí)血壓、脈率、心電圖、代謝、泌乳素、EPS比較

研究顯示氨磺必利對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀、抑郁癥狀療效優(yōu)于利培酮［2，4，5，10］。本研究顯示氨磺必利和利培酮治療首發(fā)精神分裂癥總體療效相似，但氨磺必利在陰性癥狀、抑郁癥狀方面顯示出優(yōu)勢，與以上報(bào)道一致。Hwang等［2］的研究結(jié)果氨磺必利和利培酮對(duì)PANSS陰性癥狀量表的減分無差異，與本研究不同，可能與病例選擇、服藥劑量（氨磺必利 400 ～ 800 mg／d）不同有關(guān)［8］。

抗精神病藥通過阻斷K+通道而延長心臟復(fù)極化，在心電圖上表示為QT間期延長，可以被看作為致死性心律失常（尖端扭轉(zhuǎn)室性心律失常）和猝死的危險(xiǎn)信號(hào)。本研結(jié)果氨磺必利組引起QTc間期延長的幅度很小，明顯小于利培酮組，與氨磺必利對(duì)QTc間期無明顯影響的報(bào)道［11］相符。氨磺必利對(duì)血壓、脈率的影響小于利培酮，與Hwang等［2］的研究結(jié)論一致。氨磺必利組引起QTc間期延長的幅度和比率均小于利培酮組，對(duì)血壓、脈率的影響小于利培酮，顯示了氨磺必利對(duì)心血管系統(tǒng)副作用方面的安全性高于利培酮。本研究氨磺必利組有3例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩，心率在54～59次／分，不需特殊醫(yī)療干預(yù)，鑒于有報(bào)道氨磺必利可引起心動(dòng)過緩［12］，故需引起關(guān)注。本研究氨磺必利組體重增加（0.6 kg），小于利培酮組（1.5 kg），與報(bào)道氨磺必利引起體重增加小于利培酮的結(jié)果一致［2，10］。本研究氨磺必利對(duì)空腹血糖、胰島素抵抗等糖代謝指標(biāo)的影響小于利培酮，目前尚未見有關(guān)報(bào)道。氨磺必利對(duì)心血管系統(tǒng)、體重和代謝的影響較小，與其與D2、D3以外的其它神經(jīng)遞質(zhì)受體如a-腎上腺素能受體、組胺H1受體缺乏顯著的親和力有關(guān)。

本研究氨磺必利組EPS增分及出現(xiàn)率均小于利培酮，與報(bào)道一致［3］，與其優(yōu)先阻斷邊緣系統(tǒng)而非紋狀體的 D3／D2受體（且 D3﹥D2）有關(guān)［8，13］，亦有報(bào)道氨磺必利與利培酮EPS相當(dāng)［2］，可能與各研究方法不同，使用藥物劑量不同、治療時(shí)間不同等因素有關(guān)，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。氨磺必利對(duì)垂體D3／D2受體占有率高于中央?yún)^(qū)，可能是高泌乳素血癥的機(jī)制［14］。本研究兩組泌乳素升高程度相當(dāng)，但利培酮組升高人數(shù)較多，尚未見相關(guān)報(bào)道，有待于進(jìn)一步研究。

本研究顯示氨磺必利和利培酮總體療效相似，但氨磺必利對(duì)精神分裂癥陰性癥狀、抑郁癥狀改善更好，在心血管系統(tǒng)、代謝、EPS、內(nèi)分泌等方面更具優(yōu)勢。本研究未能采用雙盲對(duì)照研究，可能造成一定程度的主觀偏倚；未將以陰性癥狀為主的病例單獨(dú)采用低劑量治療進(jìn)行對(duì)照研究研究時(shí)間為8周，藥物的副反應(yīng)如高泌乳素血癥可能未完全表現(xiàn)，需要今后采用更多樣本量、更長觀察時(shí)間來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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