路易體癡呆及阿爾茨海默病患者海馬氫質(zhì)子磁共振波譜研究☆

鐘笑梅 寧玉萍 侯樂 施海姍 羅新妮 陳辛茹 張?jiān)婪?鄭東 譚燕 陳建平 魏文洲 黃癸卯 吳華旺 劉莎 黃建偉

路易體癡呆 （dementia with Lewy bodies，DLB）是在臨床和病理表現(xiàn)上重疊于帕金森病與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）之間，以波動性認(rèn)知功能障礙、視幻覺、帕金森綜合征為臨床特點(diǎn)的神經(jīng)變性疾病。海馬在學(xué)習(xí)和記憶中起重要作用。在AD早期海馬已受累，且海馬萎縮與認(rèn)知功能損害相關(guān)；DLB的病理改變也累及海馬，尤其在CA2／3區(qū)，但海馬萎縮程度較AD輕。DLB和AD在臨床表現(xiàn)及病理改變上的重疊，造成兩者鑒別診斷困難。AD腦脊液特異性標(biāo)記物（β淀粉樣蛋白、tau蛋白）已被證明可鑒別 AD 和非 AD 型癡呆［1，2］，但腦脊液檢查在臨床上難以廣泛開展。Burton等的研究表明，DLB和AD患者海馬及鄰近皮層的萎縮程度，可有效區(qū)分兩者［3］。氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）是一種無創(chuàng)性檢測腦內(nèi)代謝物的方法，可反映某些早于形態(tài)學(xué)改變的異常，有助于發(fā)現(xiàn)常規(guī)形態(tài)學(xué)成像所不能顯示的病理變化。DLB和AD患者海馬的萎縮程度不同，在分子水平上可能各有特點(diǎn)。本研究擬用高場強(qiáng)磁共振研究DLB、AD患者海馬1H-MRS代謝物水平特點(diǎn)，探索海馬代謝物水平變化是否有助于區(qū)分DLB和AD。

1 對象與方法

1.1 研究對象 DLB組、AD組均來自 2009年 4月至2012年9月在廣州市腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、老年精神科就診的患者。DLB組14例，符合2005年路易體癡呆國際工作組會議制定的“很可能DLB”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；AD組14例，符合美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和中風(fēng)研究所及阿爾茨海默病與相關(guān)障礙協(xié)會 （NINCDS-ADRDA）1984年制定的 “很可能AD”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DLB組、AD組排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他腦部器質(zhì)性病變所致癡呆，如腦出血、腦梗死、占位性病變；②甲狀腺功能低下、葉酸缺乏、維生素B12缺乏、物質(zhì)濫用或感染導(dǎo)致的癡呆；③混合性癡呆。正常對照組（normal control，NC）為招募的社區(qū)居民，無神經(jīng)或精神疾病史，簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分≥26 分。

本研究獲廣州市腦科醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，受試者本人或監(jiān)護(hù)人在入組前簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知功能評估 以MMSE、阿爾茨海默病評估量表認(rèn)知分量表 （Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog） 評定患者總體認(rèn)知功能。

1.2.21H-MRS檢測 使用荷蘭 Philips Achieva 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道頭線圈。所有研究對象均先行頭顱T1加權(quán)像、T2加權(quán)像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描，未發(fā)現(xiàn)顯著形態(tài)學(xué)異常者再行三維快速梯度回波（3D／T1W／TFE）序列進(jìn)行全腦掃描，圖像傳入工作站行MPR重建得到冠狀位、矢狀位及橫斷位圖像，在此三平面圖像上定位兩側(cè)海馬進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。1H-MRS檢測采用點(diǎn)分辨自旋回波波譜序列，重復(fù)時(shí)間2000 ms，回波時(shí)間35 ms，翻轉(zhuǎn)角度90°，采集次數(shù)128。體素長軸平行于海馬長軸放置，避開顱底結(jié)構(gòu)及腦脊液，體素大小為25 mm×10 mm×10 mm。數(shù)據(jù)采集由計(jì)算機(jī)預(yù)掃描程序自動完成，半高帶寬（FWHM）＜10 Hz。后處理工作站自動生成N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、 膽堿 （choline，Cho）、 肌醇（myo-inositol，mI）與肌酸（creatine，Cr）的比值。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，三組間比較采用ANOVA，方差齊的數(shù)據(jù)多重比較采用LSD檢驗(yàn)，方差不齊的數(shù)據(jù)多重比較采用Tamhane's檢驗(yàn)。海馬1H-MRS測量值與總體認(rèn)知功能評分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床量表評分 共入組DLB14例，AD14例，NC15例。所有研究對象均為右利手，3 組間年齡 （F ＝ 1.185，P ＝ 0.320）、 性別 （χ2＝0.033，P ＝ 0.984） 及受教育年限 （F ＝ 0.527，P ＝0.594）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 三組間 MMSE、ADAS-cog評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F ＝ 38.093，P ＜ 0.001；F＝ 25.61，P ＜ 0.001）。 DLB 組和 AD 組 MMSE 評分顯著低于 NC組 （均 P＜0.001），ADAS-cog評分顯著高于NC組 （均P＜0.001）。DLB組和AD組間MMSE、ADAS-cog評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞0.05）（見表 1）。

表1 三組樣本人口學(xué)特征及認(rèn)知功能檢查

2.2 三組間雙側(cè)海馬1H-MRS測量值比較 三組比較，左、右側(cè)海馬NAA／Cr值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F ＝ 5.347，P ＝ 0.009；F ＝ 5.302，P ＝ 0.009）。 DLB組左、右側(cè)海馬NAA／Cr值均低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜0.05）。AD組左、右側(cè)海馬NAA／Cr值均低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜ 0.01）。 DLB 組雙側(cè)海馬 NAA／Cr值略高于AD組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。三組間雙側(cè)海馬 mI／Cr值、Cho／Cr值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F 值分別為 0.116、1.828、0.356、0.065，均 P ＞ 0.05）（見表 2）。

2.3 相關(guān)分析 DLB組、AD組雙側(cè)海馬NAA／Cr值與MMSE、ADAS-cog評分相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均 ＞ 0.05）（見表 3）。

表2 雙側(cè)海馬1H-MRS水平

表3 DLB組、AD組雙側(cè)海馬NAA／Cr值與認(rèn)知功能的相關(guān)分析

3 討論

DLB的病理改變主要為皮層彌散性路易小體形成，邊緣系統(tǒng)及新皮層也累及，在海馬CA2／3區(qū)有較明顯的路易小體沉積。路易小體異常積聚導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡。AD的病理改變主要為皮層炎性老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成及顆?？张葑冃浴⑵由窠?jīng)元減少，病變早期已累及海馬。本研究發(fā)現(xiàn)，DLB患者雙側(cè)海馬 NAA／Cr值顯著低于正常對照，與Xuan等［4］研究結(jié)果一致。AD患者雙側(cè)海馬NAA／Cr值也顯著低于正常對照，與既往研究結(jié)果一致［5］。NAA主要存在于神經(jīng)元胞體、軸突、樹突中，由線粒體產(chǎn)生。神經(jīng)元死亡可導(dǎo)致NAA水平下降。腦外傷的患者，下降的NAA水平可隨著病情的改善而回升［6］。膽堿酯酶抑制劑治療可使AD患者降低的NAA水平上升。NAA水平在一定程度上“可逆性”回升，提示神經(jīng)元功能紊亂也可導(dǎo)致NAA水平下降。AD患者海馬體積萎縮50%以上，NAA／Cr水平下降可能主要由神經(jīng)元丟失所致；而DLB患者海馬結(jié)構(gòu)相對保留［7］，神經(jīng)元丟失不明顯，海馬NAA／Cr水平下降可能較大程度上由神經(jīng)元功能紊亂引起。

本研究中，DLB、AD患者雙側(cè)海馬 mI／Cr、Cho／Cr值與正常對照比較無顯著性差異。mI是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，DLB患者中，可能由于其海馬結(jié)構(gòu)相對保留，受損程度較輕，膠質(zhì)細(xì)胞增生不顯著，mI／Cr水平無明顯變化。既往關(guān)于AD患者海馬 mI、Cho 的研究結(jié)論不一，mI結(jié)果為正常［8］或升高［5］，而Cho水平變化方向不恒定，結(jié)果報(bào)道有正常、升高或降低［5］。mI及Cho在神經(jīng)系統(tǒng)變性癡呆中的變化特點(diǎn)仍待進(jìn)一步研究。

本研究顯示，DLB、AD患者海馬NAA／Cr值與總體認(rèn)知功能無明顯相關(guān)。癡呆的總體認(rèn)知功能含括定向、注意、記憶、計(jì)算及執(zhí)行功能等多個(gè)認(rèn)知域，總體認(rèn)知功能下降是廣泛腦區(qū)受損的結(jié)果。Catherine等［8］的研究表明，AD患者海馬的 NAA水平和MMSE評分無顯著相關(guān)，但與詞匯學(xué)習(xí)延遲回憶測驗(yàn)評分呈顯著正相關(guān)。海馬是學(xué)習(xí)、記憶的重要腦區(qū)，DLB、AD患者海馬神經(jīng)元功能障礙可能與記憶這一認(rèn)知域損害的關(guān)系更密切。

DLB 患者海馬萎縮輕于 AD［3，7］。 結(jié)構(gòu)影像研究表明，海馬結(jié)構(gòu)的萎縮率可以準(zhǔn)確區(qū)分DLB和AD，靈敏度達(dá) 91%，特異度達(dá) 94%［3］。本研究顯示，DLB和AD患者海馬在分子水平上并無顯著性差異，不能有效區(qū)分兩者。可能由于1H?MRS技術(shù)與結(jié)構(gòu)影像技術(shù)相比，在早于神經(jīng)元明顯丟失及海馬萎縮前，已可在分子水平上檢測到DLB海馬代謝物水平的變化。

綜上所述，DLB、AD患者雙側(cè)海馬存在神經(jīng)元功能障礙，代謝物水平改變與總體認(rèn)知功能受損程度的關(guān)系不明顯，也不能有效區(qū)分DLB和AD。本研究進(jìn)行了海馬代謝物水平的半定量研究，今后的研究可進(jìn)行MRS絕對定量分析，探索海馬代謝物的絕對濃度與結(jié)構(gòu)影像、功能連接等的關(guān)系。

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