擬診單純皰疹病毒性腦炎患者海馬萎縮與記憶障礙的研究☆

陸芳 朱希 鄭金甌

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus en cephalitis，HSE)，作為一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其病死率高達 50%～70%[1]，存活者致殘率亦高(約50%)。既往研究表明HSE患者常有認知功能損害，記憶功能的損害尤其突出[2]。目前對其他疾病導致的認知障礙的研究不少，但對HSE患者的神經(jīng)影像學與認知功能的關(guān)系的研究國外報道不多[3]，國內(nèi)前瞻性病例的研究亦甚少報道。本文就擬診單純皰疹病毒性腦炎進行普通磁共振成像與認知功能評估，探討他們之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2008年1月至2010年3月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的患者中序貫入組符合下述標準的患者10例(發(fā)病年齡17～65歲)，另于社區(qū)中選取年齡和教育程度大致匹配的8名健康對照者(年齡19～50歲)。根據(jù)Kennedy[4]、王維治等[5]觀 點 的 診 斷 標 準 入 選 病 例組。擬診HSE患者的入選標準：①患者的病史(起病急、病情重、發(fā)熱等感染征象，特別是口唇或生殖道皰疹史)；②以意識障礙、精神行為異常和癲癇為主的腦實質(zhì)損害表現(xiàn)，早期出現(xiàn)局灶神經(jīng)系統(tǒng)損害體征；③腦脊液(CSF)常規(guī)檢查符合病毒感染特點；④腦電圖(EEG)提示以額顳區(qū)為主的彌漫性異常；⑤頭顱MRI發(fā)現(xiàn)顳葉病灶，如有出血性腦軟化灶則更支持；⑥特異性抗病毒藥物治療有效；⑦無其他顱內(nèi)病變依據(jù)。對照組選入標準：①性別、年齡和教育程度與患者匹配；②無藥物濫用史或影響記憶力的病史；③無腦炎病史及神經(jīng)系統(tǒng)檢查無定位體征、無嚴重軀體疾病能完成MRI檢查，且常規(guī)MRI無特殊發(fā)現(xiàn)。病例組和對照組均簽署知情同意書。

1.2 神經(jīng)影像學檢查 使用Philips公司Achieva3.0 T MRI儀對所有入選者行頭顱MRI和海馬像掃描，掃描參數(shù)如下：T1加權(quán)：TR＝2000，TE＝10 ms，層厚 ＝4 mm，間距 ＝2 cm，F(xiàn)OV＝24×24 cm 2NEX。 T2加權(quán)：TR ＝ 3000，TE ＝ 80 ms，層厚 ＝4 mm，間距 ＝2 cm，F(xiàn)OV＝24×24 cm 2NEX。FLAIR 成像：TR ＝11000，TE＝120 ms，層厚 ＝4 mm，間距 ＝2 cm，F(xiàn)OV＝24×24 cm，并對 10例擬診HSE患者進行臨床隨訪，分別于發(fā)病后3個月和6個月再次進行普通頭顱MRI和海馬像掃描，參考Scheltens等[6]方法，用雙人盲法目測法評估左右兩側(cè)DHA，分值越高萎縮越明顯。

1.3 認知功能測評 全部患者于發(fā)病2周內(nèi)進行首次修訂WMS測評，并對臨床隨訪的10例患者分別于發(fā)病后3個月及6個月再次行修訂WMS測評，內(nèi)容包括①長時記憶測驗：經(jīng)歷，定向，從1順數(shù)至100、從100倒數(shù)至1、累積；②短時記憶測驗：再認、圖片、再生、聯(lián)想、觸摸、理解；③瞬時記憶測驗：順背和倒背數(shù)字。

表1 患者組的一般資料

1.4 相關(guān)性分析評估 分別對擬診HSE患者發(fā)病后3個月和6個月左右兩側(cè)DHA分值與韋氏記憶量表各分值進行相關(guān)性分析。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0進行數(shù)據(jù)處理，性別比較采用Pearson卡方檢驗，擬診HSE患者組與健康對照組數(shù)據(jù)比較采用非參數(shù)檢驗，擬診HSE患者發(fā)病后3個月和6個月韋氏記憶量表各分值比較采用秩和檢驗，相關(guān)性分析采用一元回歸法，檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者組的一般資料見(表1)，擬診HSE患者組與對照組間的年齡(34±15.8 vs.32.1± 10.9)歲、性別(χ2＝ 0.68，P ＝ 0.41)和受教育程度(11.4± 3.9 vs.11.75± 3.7)年，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

2.2 隨訪MR結(jié)果 擬診HSE患者發(fā)病后1周內(nèi)檢查異常者8例，3周內(nèi)10例均可見異常，表現(xiàn)為額、顳葉長T1WI、長T2WI信號和FLAIR呈較高信號，隨時間的推移，病灶部分吸收、軟化及變性，還顯示鄰近腦組織的萎縮改變，表現(xiàn)為普遍性腦溝增寬和腦室擴大(影像學表現(xiàn)見圖1)；海馬的脈絡(luò)膜裂及顳角寬度增加、海馬結(jié)構(gòu)高度減少，其DHA評分結(jié)果見表2。本研究中DHA分值增加以前3個月明顯，隨后分值仍有增加但變化不大，提示海馬萎縮常發(fā)生在病后1～3個月內(nèi)，半年內(nèi)有加重趨勢，但萎縮進展緩慢。

圖1 一例患者在不同時間的頭顱MRI表現(xiàn)

表2 擬診HSE患者海馬萎縮程度目測評分資料(分)

第7號患者發(fā)病14 d時頭顱MRI(圖1－A1、B1、C1、D1)見右側(cè)顳葉、左側(cè)顳極、兩側(cè)海馬、兩側(cè)島葉及兩側(cè)直回、眶回、扣帶回見片狀稍長T1、長T2信號灶，F(xiàn)LAIR呈高信號，病灶所在腦溝變淺、腦回稍腫脹；發(fā)病第 3個月時(圖 1－A2、B2、C2、D2)兩側(cè)大腦額葉、顳葉、島葉可見片狀稍長T1、稍長T2信號影，邊界不清，F(xiàn)LAIR呈稍高信號影，以右側(cè)為甚；發(fā)病第 6個月時(圖 1－A3、B3、C3、D3)右側(cè)顳葉、左側(cè)顳極、兩側(cè)海馬、兩側(cè)島葉及兩側(cè)直回、眶回、扣帶回見片狀長及稍長T1、長T2信號灶，F(xiàn)LAIR雙顳葉病灶部分呈低信號，余病灶呈高信號，病灶所在腦溝變淺、腦回稍腫脹，與第14 d片比較，所見病灶范圍較前明顯擴大，兩顳極腦軟化灶形成。

比較首次檢查與第3個月時的海馬左側(cè)(0.30± 0.48 vs.1.90 ± 1.10)及右側(cè)(0.70 ± 0.67 vs.1.90± 1.66)的 DHA 分值，P ＜ 0.05，差異有統(tǒng)計學意義.比較第3個月與第6個月時的海馬左側(cè)(1.90±1.10 vs.2.60 ± 1.17)及右側(cè)(1.90 ± 1.66 vs.2.50± 1.77)，P ＞ 0.05，差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 HSE的認知功能改變 擬診HSE患者組的首次記憶商(MQ)分值顯著低于健康對照組(56.3± 15.2 vs.109.8 ± 13.5)，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01)。 發(fā)病第 3 個月時與對照組相比，經(jīng)歷(2.7 ±1.2 vs.4.3 ± 0.5，P ＜ 0.05)、定向(3.1 ± 1.6 vs.4.9± 0.4，P ＜ 0.05)、100 → 1(73.5 ± 68.7 vs.177.9 ±16.1，P ＜ 0.01)、累積(51.5 ± 27.4 vs.87.3 ± 8.4，P ＜ 0.05)、圖片(9.3 ± 3.8 vs.13.1 ± 1.1，P ＜ 0.01)、再生(4.3 ± 3.6 vs.10.9 ± 0.6，P ＜ 0.01)、聯(lián)想(10.6± 5.8 vs.17.4 ± 2.4，P ＜ 0.05)、觸覺(27.1 ± 19.3 vs. 212.3 ± 50.2，P ＜ 0.01)、 理解(7.5 ± 2.2 vs.17.5 ± 1.1，P ＜ 0.01)和背數(shù)(8.4 ± 2.1 vs.13.1 ±1.4，P ＜ 0.01)均降低，差異有統(tǒng)計學意義。 發(fā)病第6 個月時定向(3.0 ± 1.6 vs.4.8 ± 0.7，P ＜ 0.05)、聯(lián) 想(10.3 ± 5.5 vs.14.6 ± 5.2，P ＜ 0.05)、觸 覺(27.1 ± 19.5 vs.79.3 ± 38.3，P ＜ 0.01)、理解(7.8 ±2.4 vs.13.6 ± 4.6，P ＜ 0.05)、背數(shù)(8.5 ± 2.2 vs.11.4 ± 2.2，P ＜ 0.01) 和記憶商(Memory Quotient，MQ，63.5 ± 9.6 vs.85.4 ± 17.6，P ＜ 0.05)均較第 3個月時提高，差異有統(tǒng)計學意義。

2.4 認知功能與DHA分值的相關(guān)性 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，3個月組擬診HSE患者MQ與左側(cè)DHA分值(r＝ －0.839)、右側(cè) DHA 分值(r＝ －0.836)均呈負相關(guān)(P＜0.05)；6個月組擬診HSE患者MQ與左側(cè)的 DHA 分值(r＝ －0.767)、右側(cè)的 DHA 分值(r＝ －0.540)均呈負相關(guān)(P ＞ 0.05)；但無統(tǒng)計學意義。

3 討論

3.1 擬診單純皰疹病毒性腦炎的頭顱磁共振成像我們的研究發(fā)現(xiàn)，8例患者在發(fā)病1周內(nèi)MR表現(xiàn)為額、顳葉長T1WI、長T2WI信號和FLAIR呈較高信號，2例患者未見明顯病灶，而隨后行頭顱MRI檢查后發(fā)現(xiàn)這些患者均出現(xiàn)了不同程度的額、顳葉長T1WI、長T2WI信號和FLAIR呈較高信號，隨著時間推移，上述部位出現(xiàn)不同程度的萎縮，我們認為可能與檢查時間有關(guān)，選擇復查MR可以有效提高診斷陽性率，這與Cinque等[7]的研究結(jié)果一致。有研究表明，HSE患者隨著臨床癥狀的好轉(zhuǎn)和腦脊液檢查的正常，頭顱MRI影像反而出現(xiàn)額、顳葉明顯萎縮，這不一定是疾病復發(fā)，可能與免疫機制調(diào)節(jié)有關(guān)[8]，我們的研究也支持這一觀點。當頭顱MRI和臨床癥狀不一致的時候，需綜合考慮各項影響因素，對病情做出合理的判斷。

3.2 記憶障礙與海馬萎縮的關(guān)系 記憶力下降和其他認知功能減退是HSE患者最常見的后遺癥。HSE患者的韋氏記憶量表各分值(除1至100和再認)均低于健康對照者，其中與短時記憶和瞬時記憶的相關(guān)內(nèi)容：再生、圖片、聯(lián)想、觸覺、理解和背數(shù)顯著降低，說明存在記憶力減退，尤以瞬時記憶力及短時記憶力受損明顯，與文獻報道相符。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，第6個月時HSE患者的記憶商較第3個月時提高，提示HSE患者在3～6個月這段時間腦功能有較明顯修復，起到較明顯代償作用。

隨著神經(jīng)影像學的發(fā)展，特別是MRI技術(shù)的應用使研究者可以無創(chuàng)性研究海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)、海馬萎縮[9]和T2WI信號改變等，從不同的角度研究和闡述海馬與認知功能障礙的關(guān)系。海馬結(jié)構(gòu)與認知及記憶水平之間存在著密切聯(lián)系，Mungas等[10]研究表明，海馬體積甚至是決定輕度認知功能障礙患者記憶力下降的最重要的因素。我們的研究亦發(fā)現(xiàn)海馬萎縮或硬化可能是導致記憶損害的原因[11]，但 HSE后海馬動態(tài)萎縮過程和認知障礙之間的內(nèi)在相關(guān)性目前還不十分清楚。Reminger SL[12]等對顳葉癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬體積是言語記憶功能最好的預測因素。我們的研究發(fā)現(xiàn)，HSE后海馬萎縮在患病后前3個月時明顯，半年內(nèi)仍有加重趨勢，但后3個月海馬萎縮進展緩慢，而記憶力在后3個月內(nèi)是有一定程度改善的。同時，我們發(fā)現(xiàn)在HSE發(fā)病后前3個月時左右兩側(cè)海馬萎縮分值與認知指數(shù)的負相關(guān)性，表明在3個月內(nèi)海馬萎縮明顯則認知功能損害嚴重，提示HSE后海馬體積的縮小有可能損傷了認知功能產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Tom den Heijer等[10]通過對518例老年人跟蹤觀察10年后的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在MRI上海馬體積下降是發(fā)展為癡呆和認知減退的一個危險因素，這提示海馬體積下降對認知可造成影響。但本研究在HSE后第6月隨訪時間點未發(fā)現(xiàn)左右兩側(cè)海馬萎縮分值與認知指數(shù)的相關(guān)性，其原因可能是①由于樣本量偏少，被試的年齡分布跨度大，從17歲一直到65歲，這就很難排除生長和成熟因素對實驗的影響；②HSE患者的記憶功能除了顳葉、海馬，或許還與其他腦組織結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，即海馬萎縮并不是決定HSE患者記憶障礙的唯一主要因素[13]。大量神經(jīng)心理學研究亦發(fā)現(xiàn)人類大腦中存在多種形式的記憶，即存在多重記憶系統(tǒng)[14]。根據(jù)這一理論，記憶是由依賴于不同的腦機制的幾個不同的記憶系統(tǒng)協(xié)同完成的，所有的腦結(jié)構(gòu)都與記憶有關(guān)。③大腦的本身存在代償機制。大腦是個很復雜的體系，腦功能之間、腦皮質(zhì)以及皮質(zhì)下纖維之間有廣泛的聯(lián)系，當某一腦區(qū)受損后，腦可以出現(xiàn)功能及結(jié)構(gòu)重組以適應其變化。因此，目前對HSE患者認知障礙的相關(guān)性尚需長期大量研究來不斷完善和證實。

我們的研究表明：①擬診HSE早期常規(guī)MRI大多數(shù)患者有顳、額葉的皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)腫脹及T2WI、FLAIR高信號的表現(xiàn)；②隨訪發(fā)現(xiàn)擬診HSE患者海馬萎縮以發(fā)病后3個月明顯，半年內(nèi)仍有加重趨勢，但損害的發(fā)展有所減輕；擬診HSE患者以短期記憶力受損為主，發(fā)病后半年左右智能和記憶力有一定程度的改善；③左右兩側(cè)海馬萎縮程度與認知障礙在第3個月時關(guān)系密徹，第6個月時無明顯相關(guān)性，可能提示大腦的代償功能。

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