男性精神分裂癥患者雌激素水平及藥物影響研究☆

于魯璐 王學(xué)義 金圭星 譚莉 安翠霞

精神分裂癥患者可能存在雌激素水平下降，而且與患者的認知損傷[1]、陰性癥狀[2]和情感行為癥狀[3]等相關(guān)。早期觀點認為，雌激素水平低與抗精神病藥所導(dǎo)致的高泌乳素血癥有關(guān)，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，低雌激素不僅存在于有高泌乳素血癥的患者，在泌乳素水平不高的患者中亦可出現(xiàn)[4]。有研究提示，雌激素是精神分裂癥發(fā)病的保護因素，水平下降可能是精神分裂癥的發(fā)病機制之一[5]。目前國內(nèi)尚未見到關(guān)于男性精神分裂癥患者雌激素、泌乳素水平與疾病嚴重程度之間關(guān)系的報道。本研究采用利培酮、奧氮平進行治療，在觀察這2種藥物對雌激素影響的同時，探討治療前后雌激素水平與精神癥狀之間的關(guān)系。另外，為了排除女性雌激素水平隨月經(jīng)周期變化這一混雜因素，本研究將研究對象限定為男性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 為來自2009年6月至2011年6月河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版(CCMD-3)的精神分裂癥診斷標準，入組前至少3個月內(nèi)未服用過任何抗精神病藥物；②均為男性患者，年齡18～45歲；③(陽性和陰 性 癥 狀 量 表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總分≥60分。排除標準：①嚴重心、肝、腎及內(nèi)分泌疾病。②酒精或其他精神活性物質(zhì)依賴史。共入組55例，按入院號尾數(shù)單雙分為利培酮、奧氮平組。利培酮組25例，年齡18～45歲，平均(33.5±8.6)歲，發(fā)病年齡 18～44歲，平均(32.4±7.2)歲，總病程1～240個月，中位數(shù)為6.0個月，PANSS總分(80.9±3.9)分。奧氮平組30例，年齡 18～45歲，平均(31.3±9.0)歲，發(fā)病年齡 16～43歲，平均(30.1±9.4)歲，總病程 1～120個月，中位數(shù)為5.0個月，PANSS總分(78.8±6.9)分。正常對照組12例，男性，均為河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院職工，年齡 21～45歲，平均(33.1± 9.2)歲，無精神病家族史，無心肝腎及內(nèi)分泌疾病，無酒藥依賴史。在研究過程中因治療無效需合并其他藥物退出研究者共4人，其中利培酮組3人，奧氮平組1人。

利培酮、 奧氮平組年齡(t＝-0.871，P＝0.388)、發(fā)病年齡(t＝ -0.725，P ＝ 0.472)和病程(Z＝-0.811，P＝0.417)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究獲得河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準。所有研究組本人或其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書，對照組本人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方法 治療藥物均從小劑量開始，利培酮1周內(nèi)達6 mg／d，奧氮平1周內(nèi)達20 mg／d，維持此劑量。如治療過程中出現(xiàn)藥物不能耐受或療效不佳，根據(jù)情況調(diào)整藥物劑量，在治療期間，除必要時給予苯二氮類和抗膽堿能藥，禁用其它抗精神病藥物。

1.2.2 血樣采集及檢測 入組患者于入院次日晨6：30空腹采集靜脈血3 mL，治療12周末同樣時點采血，離心半徑103 mm，離心速度3400轉(zhuǎn)／分，離心時間6 min，取上清液于-20℃條件下儲存待測。雌激素水平檢測采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒為美國Abbott公司制造，技術(shù)參數(shù)：批內(nèi)CV 2.76%，批間CV4.13%。

1.2.3 量表測定 由2名精神科副主任醫(yī)師，使用PANSS分別在治療前及治療第12周末對精神癥狀進行評估。評定一致性良好(Kappa＞0.80)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以(均數(shù) ±標準差)表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，采用兩獨立樣本的秩和檢驗。治療前后雌激素水平比較采用重復(fù)測量雙因素方差分析，兩兩比較Post-hoc分析采用LSD檢驗。利培酮與奧氮平組治療前后PANSS總分減分采用成組t檢驗，自身比較采用配對t檢驗。PANSS量表各因子分與雌激素水平關(guān)系采用直線相關(guān)分析。檢驗水準為α＝0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 利培酮組、奧氮平組、正常對照組雌激素與泌乳素水平的比較 采用重復(fù)測量雙因素方差分析，以處理因素(利培酮、奧氮平、對照)為組間因素，以時間(治療前、治療12周末)為組內(nèi)因素，結(jié)果顯示存在顯著的處理-時間交互作用(F＝3.998，P＝0.023)。兩兩比較的Post-hoc分析顯示，治療前利培酮組與奧氮平組雌激素水平均明顯低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為t＝1.134，P＜0.001 和 t＝ 2.903，P ＝ 0.006)，利培酮組和奧氮平組雌激素水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t＝1.564，P＝0.123)。利培酮組與奧氮平組泌乳素水平與正常對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為t＝0.685，P＝0.485 和 t＝ 0.676，P ＝ 0.432)。 治療 12 周末，利培酮組與奧氮平組雌激素水平均較治療前提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為 t＝ －3.041，P ＝ 0.006 和 t＝ －3.177，P ＝ 0.004)，與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為 t＝ 1.931，P ＝ 0.175 和 t＝1.538，P ＝ 0.073)。 利培酮組泌乳素水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t＝ 3.121，P ＝ 0.006)，利培酮組泌乳素水平無顯著變化(t＝0.689，P＝0.413)。 見表1。

2.2 利培酮組、奧氮平組患者治療前、治療第12周末雌激素水平與PANSS量表評分的相關(guān)性分析 治療前，利培酮組與奧氮平組患者的陰性癥狀分 [分別為(r＝ －0.763，P ＜ 0.001) 和(r＝ －0.668，P ＜ 0.001)]和 PANSS 總分 [分別為(r＝ －0.474，P ＝ 0.009)和(r ＝ －0.452，P ＝ 0.035)]均與雌激素水平呈負相關(guān)，一般精神病理分[分別為(r ＝ 0.250，P ＝ 0.192)和(r ＝ 0.350，P ＝ 0.110)]、陽性癥狀分[分別為(r＝ －0.191，P ＝ 0.321)和(r＝－0.062，P ＝ 0.785)]與雌激素水平無明顯相關(guān)；治療第12周末，兩組患者陰性癥狀分(分別為r＝－0.552，P ＝ 0.008 和 r＝ －0.467，P ＝ 0.011) 仍與雌激素水平呈負相關(guān)，PANSS總分 [分別為(r＝－0.134，P ＝ 0.489)和(r ＝ 0.132，P ＝ 0.557)]、陽 性癥狀分 [分別為(r＝ 0.211，P ＝ 0.272) 和(r＝0.266，P ＝ 0.231)]和一般精神病理分[分別為(r＝0.334，P ＝ 0.077)和(r ＝ 0.398，P ＝ 0.067)]與雌激素水平無明顯相關(guān)。

2.3 利培酮和奧氮平對PANSS評分的影響 經(jīng)12周治療，利培酮組與奧氮平組PANSS總分和各分量表分均顯著下降(P均＜0.001)。兩組PANSS減分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

3 討論

精神分裂癥患者在發(fā)病年齡、治療反應(yīng)及病程等多方面存在性別差異[6]，因而，有學(xué)者推測，雌激素與精神分裂癥可能有關(guān)。近年來，越來越多的證據(jù)表明，精神分裂癥患者存在低雌激素水平[7－8]。為了避免女性患者雌激素因月經(jīng)周期而變化這一混雜因素，本研究將男性精神分裂癥患者作為研究對象，結(jié)果提示患者治療前的雌激素水平低于正常對照組，進一步證實了精神分裂癥患者雌激素水平存在異常。

最初一些研究者認為，精神分裂癥低雌激素水平可能與抗精神病藥物引起的高催乳素血癥有關(guān)，但更多研究表明并非如此[5]。 Kaneda 等[9]觀察了30例男性慢性精神分裂癥患者換用第二代抗精神病藥治療，發(fā)現(xiàn)盡管催乳素水平明顯下降，但性激素卻無明顯變化。van Bruggen等[10]也發(fā)現(xiàn)利培酮和奧氮平治療6周的精神分裂癥患者雌激素水平低下與催乳素水平并無關(guān)系。與上述研究類似[11]，在本研究中，治療前患者的泌乳素水平與正常對照組無顯著差異，治療12周末，利培酮組和奧氮平組療后雌激素均較療前明顯升高，而泌乳素僅利培酮組療后顯著升高。由此推測，精神分裂癥患者的低雌激素水平與高泌乳素關(guān)系不大，可能是疾病本身的特征性表現(xiàn)。

表1 利培酮組、奧氮平組在治療前和治療第12周末雌激素與泌乳素水平的比較

表2 利培酮組、奧氮平組在治療前、治療第12周末PANSS總分和分量表分的比較(分)

在本研究中，治療12周末患者的雌激素水平較前明顯上升，與正常對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這種雌激素水平的恢復(fù)可能與藥物治療有關(guān)。利培酮或奧氮平與多巴胺及5-羥色胺能受體具有很高的親和力，而多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元均參與了垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)[12]，因此，二者可能通過調(diào)節(jié)垂體-性腺軸來影響性激素水平。另一方面，大腦很多區(qū)域如新皮質(zhì)、海馬、下丘腦及邊緣系統(tǒng)中都存在雌激素受體，提示雌激素本身可能就參與腦功能的調(diào)節(jié)[13]，所以雌激素水平的升高也許與疾病的恢復(fù)有關(guān)。

本研究的相關(guān)性分析顯示，治療前及治療12周末雌激素水平與PANSS量表陰性癥狀分及總分呈負相關(guān)，即雌激素水平越低，患者PANSS量表陰性癥狀分和總分越高，這與Kaneda等[9]的研究一致，提示雌二醇水平較低的精神分裂癥患者陰性癥狀明顯，即精神分裂癥患者陰性癥狀的嚴重程度與雌激素水平有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)PANSS陽性癥狀分及一般精神病理分與雌激素水平存在相關(guān)性，既往研究結(jié)論不甚一致。Bergeman等[14]在1項多中心、雙盲、安慰劑對照研究中，觀察46例低雌激素水平的女性精神分裂癥患者，接受雌-孕激素和抗精神病藥治療聯(lián)合治療。安慰劑治療階段與激素治療階段相比，在精神病理學(xué)方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kulkarni J等則認為，接受雌二醇輔助治療的女性精神分裂癥患者的陽性癥狀和精神病理癥狀顯著少于單純抗精神病藥物治療者[15]，研究者隨后又采用雌激素輔助治療53例男性精神分裂癥患者2周，發(fā)現(xiàn)雌激素水平顯著升高者精神病理癥狀改善迅速[16]。雖然雌激素改善精神癥狀的具體機制尚不明確，但已有研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇與多巴胺能、5-羥色胺能及谷氨酸能系統(tǒng)都存在交互作用，提示雌激素可能具有與非典型抗精神病藥物相似的特性[17-18]。本研究周期相對尚短，究竟雌激素水平下降是精神分裂癥的發(fā)病因素還是發(fā)病后激素變化的結(jié)果尚不明確，但值得肯定的是，精神分裂癥患者存在某些下丘腦-垂體-性腺軸的功能紊亂，對其發(fā)生機制應(yīng)進一步研究。

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