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    洛伐他汀原料藥的萃取、純化工藝研究Δ

    2012-11-22 05:31:58周慧曾品濤鄭一敏胥秀英李杰岳光重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院重慶400054重慶市現(xiàn)代中藥制藥工程技術(shù)研究中心重慶400054北大國際醫(yī)院集團(tuán)大新藥業(yè)股份有限公司重慶400700
    中國藥房 2012年9期
    關(guān)鍵詞:洛伐他汀粗品超臨界

    周慧,曾品濤,鄭一敏#,胥秀英,李杰,岳光(1.重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院,重慶400054;2.重慶市現(xiàn)代中藥制藥工程技術(shù)研究中心,重慶 400054;.北大國際醫(yī)院集團(tuán)大新藥業(yè)股份有限公司,重慶 400700)

    洛伐他汀原料藥的萃取、純化工藝研究Δ

    周慧1,2*,曾品濤1,2,鄭一敏1,2#,胥秀英1,2,李杰1,2,岳光3(1.重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院,重慶400054;2.重慶市現(xiàn)代中藥制藥工程技術(shù)研究中心,重慶 400054;3.北大國際醫(yī)院集團(tuán)大新藥業(yè)股份有限公司,重慶 400700)

    目的:建立洛伐他汀原料藥的萃取、純化工藝。方法:采用超臨界CO2流體萃取,以萃取壓力(A)、萃取溫度(B)、夾帶劑用量(C)、萃取時間(D)為考察因素,洛伐他汀萃取率為評價指標(biāo),設(shè)計L9(34)正交試驗優(yōu)化萃取工藝;采用超聲洗滌法進(jìn)行純化,設(shè)計單因素試驗考察洗滌溶劑、洗滌次數(shù)、洗滌劑用量對洛伐他汀純度的影響,優(yōu)化純化工藝并進(jìn)行驗證試驗。結(jié)果:優(yōu)化萃取工藝為萃取壓力25MPa、萃取溫度55℃、夾帶劑用量2.0mL·g-1、萃取時間100min;優(yōu)化純化工藝為95%乙醇為洗滌溶劑,洗滌4次,每次用量2mL·g-1,所得洛伐他汀純度>98%。結(jié)論:該萃取、純化工藝穩(wěn)定、簡便、可行。

    超臨界CO2萃??;洛伐他??;萃取工藝;純化工藝;優(yōu)化;純度

    洛伐他汀(Lovastatin)是目前臨床上重要的降血脂藥物,對原發(fā)性高膽固醇血癥十分有效,是由真菌產(chǎn)生的一種甲基羥二戊酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑[1]。目前,洛伐他汀一般通過乙酸丁酯萃取、大孔樹脂吸附、解吸附分離純化、結(jié)晶、重結(jié)晶精制而得[2,3]。但此種方法下,洛伐他汀萃取率較低,且工藝煩瑣、成本高、利潤低,且乙酸丁酯的大量使用也對操作人員的健康有害并污染環(huán)境。為此,筆者研究了一種新型、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、簡便易行的分離純化工藝。

    本工藝采用超臨界CO2流體萃取,95%乙醇超聲洗滌純化,可得到純度>98%的洛伐他汀產(chǎn)品。其優(yōu)勢在于摒棄了大量有機(jī)溶媒,僅使用乙醇一種溶劑,不會對人體及環(huán)境造成危害;工藝簡便,省去了結(jié)晶與重結(jié)晶步驟;降低了成本,適合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

    1 儀器與試藥

    TC-SPE-50-0.5-210S型0.5L超臨界萃取儀(沈陽天誠超臨界萃取有限公司);高效液相色譜儀,包括1525二元泵、2487紫外檢測器(美國Waters公司);KQ-50型超聲波清洗器(昆山市超聲波儀器廠)。

    紅曲霉發(fā)酵菌渣(北大國際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司提供);洛伐他汀對照品(上海信然生物技術(shù)有限公司,批號:100226,純度:99.8%);CO2氣體(重慶朝陽氣體廠,純度:>99.5%);其他試劑均為市售分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 洛伐他汀含量測定方法的建立

    2.1.1 供試品溶液的制備。稱取干燥的紅曲霉發(fā)酵菌渣9份,每份100.0g,置于萃取釜中,按正交試驗條件進(jìn)行超臨界CO2萃取,從分離釜收集產(chǎn)品,減壓回收無水乙醇,得到黃色固體,即洛伐他汀粗品。精密稱取洛伐他汀粗品一定量,用甲醇制成0.213mg·mL-1的溶液,0.45μm濾膜過濾,即得供試品溶液。

    2.1.2 色譜條件[4,5]。色譜柱為 Shimadzu C18(150mm×4.6mm,5μm),流動相為乙腈-0.2%H3PO4溶液(60∶40),流速為1.0mL·min-1,檢測波長為238nm,柱溫為室溫,進(jìn)樣量為10μL。

    2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。精密稱取洛伐他汀對照品適量,用甲醇溶解制成0.124mg·mL-1的洛伐他汀對照品溶液。精密吸取對照品溶液2、4、6、8、10μL進(jìn)樣,以進(jìn)樣量(X,μg)對峰面積積分值(Y)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為Y=0.800×106X+2.6576×105(r=0.9997)。結(jié)果表明洛伐他汀進(jìn)樣量在0.248~1.24μg范圍內(nèi)與其峰面積積分值呈良好的線性關(guān)系。

    2.1.4 穩(wěn)定性試驗。取供試品溶液,分別在制備后0、2、4、6、12、16h各進(jìn)樣10μL,結(jié)果洛伐他汀的平均含量為9.73%,RSD=1.54%(n=6),表明供試品溶液在16h內(nèi)基本穩(wěn)定。

    2.1.5 精密度試驗。取10μL供試品溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,結(jié)果洛伐他汀峰面積的RSD=0.98%(n=6),表明方法精密度良好。

    2.1.6 重復(fù)性試驗。取同一批紅曲霉發(fā)酵菌渣,經(jīng)超臨界CO2萃取,按供試品溶液的制備方法平行制備6份,每次進(jìn)樣10μL,測定。結(jié)果,洛伐他汀峰面積的RSD=1.61%(n=6),表明方法重復(fù)性良好。

    2.1.7 加樣回收率試驗。取同一供試品6份,分別加入已知量的洛伐他汀對照品,混勻后,測定含量。計算得平均回收率為98.32%,RSD=1.98%(n=6),表明本方法回收率高。

    2.2 超臨界CO2萃取工藝的優(yōu)化

    2.2.1 正交試驗。超臨界CO2萃取洛伐他汀選擇無水乙醇為夾帶劑,參考文獻(xiàn)[6,7]及預(yù)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)萃取壓力(A)、萃取溫度(B)、夾帶劑用量(C,以mL·g-1(原料,即紅曲霉菌渣的重量)計)、萃取時間(D)是影響洛伐他汀萃取率的主要因素。取同一批紅曲霉菌渣進(jìn)行超臨界CO2萃取,以洛伐他汀的萃取率為評價指標(biāo),采用L9(34)正交表進(jìn)行試驗,洛伐他汀萃取率=(萃取物重量×萃取物中洛伐他汀含量)/(原料投入量×原料中洛伐他汀含量)×100%。因素水平見表1,正交試驗結(jié)果見表2,方差分析結(jié)果見表3。

    表1 因素水平表Tab 1Factors and levels

    表2 正交試驗結(jié)果Tab 2 Results of orthogonal test

    表3 方差分析表Tab 3 Analysis of variance

    由表2可知,各萃取因素產(chǎn)生影響的程度依次為萃取壓力>萃取溫度>萃取時間>夾帶劑用量。由表3可知,因素A即萃取壓力對試驗結(jié)果有顯著影響。確定最佳萃取工藝條件為A2B3C2D2,即萃取壓力25MPa、萃取溫度55℃、夾帶劑用量2.0mL·g-1、萃取時間100min。

    2.2.2 萃取工藝驗證試驗。分別稱取6批干燥紅曲霉發(fā)酵菌渣各100.0g,按上述最佳萃取工藝條件萃取,測定含量,計算洛伐他汀的萃取率,結(jié)果分別為97.02%、97.14%、97.16%、96.76%、97.06%、98.02%,平均值為97.19%,RSD=0.44%,表明該工藝穩(wěn)定。

    2.3 純化工藝優(yōu)化

    2.3.1 洗滌溶劑選擇。取洛伐他汀粗品,分別用無水乙醇、95%乙醇、85%乙醇、75%乙醇、65%乙醇(用量均為1mL·g-1(粗品))進(jìn)行洗滌,每次超聲15min,過濾,重復(fù)4次,50℃烘干至恒重,測定其純度,結(jié)果分別為99.01%、98.71%、94.51%、91.15%、79.30%。可見無水乙醇洗滌效果最好,95%乙醇次之,但95%乙醇的價格比無水乙醇低,而且可通過回收得到,綜合考慮采用95%乙醇作為洗滌溶劑。

    2.3.2 洗滌次數(shù)選擇。取洛伐他汀粗品,加入95%乙醇(用量為1mL·g-1(粗品)),超聲15min,選擇洗滌次數(shù)分別為1、2、3、4、5、6次,過濾,置于50℃烘干至恒重,測定其純度,結(jié)果分別為85.94%、92.07%、96.35%、98.87%、99.03%、99.08%??梢?,隨著洗滌次數(shù)的增加,洛伐他汀的純度增大,而洗滌4次以后洛伐他汀的純度變化不明顯,考慮工藝的操作簡便和降低成本,選擇洗滌次數(shù)為4次。

    2.3.3 洗滌溶劑用量選擇。取洛伐他汀粗品,采用95%乙醇,選擇其不同的用量(1、2、3mL·g-1(粗品))進(jìn)行洗滌,超聲15min,過濾,重復(fù)4次,50℃烘干至恒重測定其純度,結(jié)果分別為98.94%、99.07%、99.35%??梢姡礈烊軇┯昧吭?mL·g-1(粗品)的情況下,洛伐他汀的純度已達(dá)98%,符合要求,故選擇洗滌溶劑用量為1mL·g-1。

    通過單因素試驗優(yōu)化,得最佳純化工藝條件為采用95%乙醇進(jìn)行超聲洗滌,每次用量為1mL·g-1(粗品),超聲15min,過濾,共洗滌4次,產(chǎn)品純度達(dá)98%以上。

    2.3.4 純化工藝驗證試驗。取6批超臨界CO2提取的洛伐他汀粗品,在優(yōu)化工藝條件下進(jìn)行純化,測產(chǎn)品純度,結(jié)果分別為99.10%、98.67%、98.12%、99.03%、98.78%、98.65%,平均值為98.73%,RSD=0.35%,表明該純化工藝重現(xiàn)性良好、可行。

    3 討論

    對洛伐他汀萃取結(jié)果影響較大的是萃取壓力和萃取溫度,其次是萃取時間,影響最小的是夾帶劑用量。因此,在進(jìn)行洛伐他汀超臨界CO2萃取時,必須注意各參數(shù)的控制。

    洛伐他汀成品為白色粉末或針狀晶體,其超臨界萃取物為淺黃至黃色粉末,加入乙醇后,形成混懸液,洛伐他汀顆粒內(nèi)部包裹有少量雜質(zhì),而常規(guī)攪拌很難將內(nèi)部雜質(zhì)溶出,采用超聲洗滌則有利于雜質(zhì)溶出、提高產(chǎn)品純度,故選擇超聲洗滌純化方法。

    洗滌溶劑的選擇是整個純化工藝的關(guān)鍵,既要考慮純化效果,又要兼顧工業(yè)化生產(chǎn)中的成本控制和環(huán)境問題。乙醇是工業(yè)中常用溶劑,價格便宜且毒性和環(huán)境危害性都較小。洛伐他汀微溶于水,而雜質(zhì)部位卻易溶于乙醇,故乙醇對于本工藝來說是非常理想的洗滌溶劑。

    綜上所述,所建立的萃取、純化工藝穩(wěn)定、簡便、可行,適合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

    [1] 黃 卓,李東棟.洛伐他汀最新研究進(jìn)展[J].中國生化藥物雜志,2010,31(2):144.

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    [4] 馮建立,許振良,楊志和,等.洛伐他汀原料的質(zhì)量研究[J].中國藥房,2007,18(31):2450.

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    [7] 李明春,梁東升,李 曉.正交設(shè)計法優(yōu)選蛇床子CO2超臨界萃取工藝[J].中藥材,2008,31(11):1753.

    Study on Isolation and Purification Technology of Lovastatin

    ZHOU Hui,ZENG Pin-tao,ZHENG Yi-min,XU Xiu-ying,LI Jie(College of Pharmaceutical and Biological Engineering,Chongqing University of Technology,Chongqing 400054,China)
    ZHOU Hui,ZENG Pin-tao,ZHENG Yi-min,XU Xiu-ying,LI Jie(Chongqing Modern Chinese Medicine Pharmacy Engineering Research Center,Chongqing 400054,China)
    YUE Guang(PUK International Healthcare Group Daxin Pharmaceuticals Co.Ltd.,Chongqing 400700,China)

    OBJECTIVE:To establish the isolation and purification technology of lovastatin.METHODS:Supercritical CO2fluid extraction was adopted.The extraction technology of lovastatin was optimized by L9(34)orthogonal design with extraction pressure(A),extraction temperature(B),the agent of entrainer(C)and extraction time(D)as factors and with the yield of the lovastatin as index.Ultrasonic elution was used for purification of samples.Single factor test was designed to investigate the effects of solvent,the washing times and amount of washing agent on the purity of lovastatin as factors to optimize the purification technology.Validation test was conducted.RESULTS:The optimum extraction conditions for lovastatin were as follows:the extraction pressure of 25MPa,extraction temperature at 55℃,the agent of entrainer of 2.0mL·g-1,extracting for 100min.Purification condition was 95%ethanol as elution solution,washing for 4times,2mL·g-1ethanol for each time.The purity of lovastatin achieved above 98%.CONCLUSION:This technology is stable,convenient and feasible.

    Supercritical CO2extraction;Lovastatin;Extraction technology;Purification technology;Optimization;Purity

    R972+.6

    A

    1001-0408(2012)09-0816-03

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.09.17

    2011-03-29

    2011-05-25)

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