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    酒石酸美托洛爾雙脈沖片的研制

    2012-11-21 07:33:06曹德英劉國磊河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院石家莊050017
    中國藥房 2012年9期
    關(guān)鍵詞:目篩藥率釋藥

    申 磊,白 靖,曹德英,劉國磊(河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊 050017)

    酒石酸美托洛爾雙脈沖片的研制

    申 磊*,白 靖,曹德英#,劉國磊(河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊 050017)

    目的:制備酒石酸美托洛爾雙脈沖片。方法:采用混合粉末直接壓片法制備3層片芯(2層速釋層和1層阻滯層),采用干壓包衣技術(shù)制備杯形片,以時滯時間和累積釋藥率為指標(biāo),評價杯形片的頂層阻滯層輔料、用量以及壓片硬度對釋放行為的影響,確定片芯速釋層和阻滯層處方及用量。結(jié)果:頂層阻滯層的輔料、用量以及壓片硬度對釋藥時滯和累積釋藥率都有影響。確定了片芯速釋層和阻滯層的處方和硬度;頂層阻滯層的用量為0.12g,可達(dá)到4h的第1個脈沖效果;片芯阻滯層的用量為70mg,可達(dá)到8h的第2個脈沖效果。結(jié)論:研制的酒石酸美托洛爾雙脈沖片體外釋放達(dá)到雙脈沖要求。

    酒石酸美托洛爾;雙脈沖片;研制;片芯;阻滯層;累積釋藥率

    隨著時辰藥理學(xué)的發(fā)展,大量研究[1]發(fā)現(xiàn),某些機(jī)體功能和疾病受到時辰節(jié)律的影響成規(guī)律性變化,如心率、血糖的水平及胃酸和一些激素的分泌存在著明顯的時辰節(jié)律性,同時導(dǎo)致一些相應(yīng)的疾病也呈現(xiàn)明顯時間節(jié)律性。傳統(tǒng)的以一級或零級速度釋藥的緩控釋給藥系統(tǒng),在給藥后就開始釋放,在未發(fā)病階段內(nèi)藥物就已維持了一定的濃度,但在需要藥物預(yù)防和治療時,體內(nèi)的藥物濃度卻達(dá)不到需要的水平,從而延誤有效的治療時機(jī)。因此,普通的緩控釋制劑不能滿足某些生理節(jié)律性疾病的臨床治療需要,其中符合人體晝夜節(jié)律變化的釋藥制劑是當(dāng)代藥劑學(xué)研究的重要方向,而脈沖式給藥系統(tǒng)正是根據(jù)時辰藥理學(xué)原理發(fā)展的一種新型控釋給藥系統(tǒng)。

    臨床研究[2]發(fā)現(xiàn),變異型心絞痛多發(fā)生在休息和一般活動時,發(fā)作呈周期性,幾乎在每天的固定時間發(fā)作,尤以后半夜、清晨發(fā)作最為多見。根據(jù)此規(guī)律確定最佳給藥時間,即每天凌晨2:00~3:00和早上6:00~7:00給藥,能夠有效地控制心絞痛的發(fā)作。酒石酸美托洛爾(MTA)是一種心臟選擇性β-受體阻滯藥,臨床用于原發(fā)性高血壓和心絞痛的治療。本研究以其為模型藥,制備了雙脈沖片,其在疾病發(fā)作前釋藥,既可以有效地預(yù)防和控制心絞痛的發(fā)作,而且在不發(fā)病時,血藥濃度很低,可以降低不良反應(yīng)率。

    該制劑由3部分組成:水非滲透性杯形體,頂層阻滯層和3層片芯,見圖1。片芯由3層組成:上層和下層為含藥速釋層,中間層為阻滯層,見圖2。

    圖1 雙脈沖杯形片構(gòu)成Fig 1 Schematic representation of double-pulsatile corein-cup tablet

    圖2 3層片芯組成Fig 2 Structure of three-layered core

    此杯形片的杯形體為水非通透性,頂層是親水溶蝕、溶脹層。制劑遇水后,頂層吸水溶脹、溶蝕一定時間后,片芯含藥速釋層在崩解劑的作用下快速釋放,達(dá)到第1次脈沖釋藥;然后,片芯中的第2層阻滯層遇水溶脹、溶蝕一定時間,片芯中的第3層含藥速釋層在崩解劑的作用下快速釋放,達(dá)到第2次脈沖釋藥。

    1 儀器與試藥

    DU640型紫外分光光度計(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);TDP型單沖式壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司);ZRS-8G智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)。

    MTA(湖北遠(yuǎn)成藥業(yè)有限公司,批號:20090121,純度:99.0%);MTA雙脈沖片(自制,批號:20101003,主藥含量:97.6%,規(guī)格:每片50mg);羥丙基甲基纖維素(HPMC,型號:K15、E5)、聚維酮(PVP,型號:K30)、乙基纖維素(EC,黏度:10、20、45、100厘泊)、羥乙基纖維素(HEC)均為上??房蛋录夹g(shù)有限公司產(chǎn)品;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa,武漢金諾化工有限公司);微粉硅膠(浙江中維藥業(yè)有限公司);羧甲基纖維素鈉(CMS-Na,鄭州浩力化工有限公司);乳糖(德國美劑樂公司);微晶纖維素(MCC,湖州展望藥業(yè)有限公司)。

    2 TA雙脈沖片的制備

    2.1 雙脈沖片片芯的制備[3]

    片芯速釋層的處方:MTA 25mg,CCNa 14mg,MCC 3mg,乳糖3mg。

    由于混勻后的粉末流動性和可壓性比較好,所以將主藥和輔料過篩后混合均勻,直接壓片制得片芯。藥物和各種輔料分別過60目篩,混合均勻,在直徑為7mm的淺凹沖模中,分別加入片芯速釋層(45mg)、阻滯層(70mg,HPMC K1515%,HPMC E530%,PVP 30%,微粉硅膠3%,乳糖10%,微晶纖維素12%)、片芯速釋層(45mg),在填入各層前輕壓成粉底層,最終干法直接壓片,壓制硬度為15kg·cm-2的雙脈沖片的3層的片芯。

    按照前述片芯速釋層的處方,以等量的MCC代替1層速釋層和阻滯層,先將MCC(115mg)加入直徑為7mm的淺凹沖模中,然后加入片芯速釋層(45mg),在填入各層前輕壓成粉底層,最終干法直接壓片,壓制硬度為15kg·cm-2的單脈沖片的2層的片芯。

    2.2 杯形片的制備

    取EC(45厘泊,過30目篩和80目篩混合)0.2g作為包衣外層,填充到直徑為11mm的淺凹沖模里,輕壓成粉底層;將“2.1”項下制備的2層單脈沖或者3層雙脈沖片芯放到粉底層的中央,輕壓使片芯和杯底部分齊平。然后加入頂層阻滯層0.12g(HPMC K1515%,HPMC E530%,PVP 30%,微粉硅膠3%,乳糖10%,MCC 12%),粉末直接壓片,壓制硬度為13kg·cm-2的單或雙脈沖片。

    3 體外釋放度的測定

    3.1 輔料干擾試驗

    稱取處方量的各輔料置于100mL量瓶中,加一定量的水超聲溶解,定容。同法制備MTA溶液,與輔料稀釋相同倍數(shù),用0.8μm的微孔濾膜過濾;取續(xù)濾液,于200~400nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果,MTA最大吸收波長為224、274nm,由于輔料在前者有吸收,而在274nm波長處幾乎無吸收,故將274nm定為MTA的檢測波長。

    3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    精密稱取干燥至恒重的MTA 50mg,置于50mL量瓶中,加入適量水,超聲使溶解,稀釋至刻度,搖勻,得到貯備液。精密量取貯備液1.0、2.5、4.0、5.0、7.5、8.5、10mL分別置于50mL量瓶中,用水定容,搖勻,作為系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。以水為空白對照,于274nm波長處測定吸光度值(A),以A對濃度(c)進(jìn)行線性回歸,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=3.827c+0.022(r=0.9998),表明MTA檢測濃度線性范圍為22~220μg·mL-1。

    3.3 方法回收率和精密度試驗

    制備高、中、低3個濃度的MTA溶液(n=3),同比例加入相應(yīng)的輔料,超聲溶解后用0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,測定,代入方程,算得高、中、低3個濃度的平均回收率分別為99.19%、99.21%、99.03%,平均RSD分別為0.95%、0.11%、0.12%。

    制備高、中、低3個濃度的MTA溶液,每隔3h取樣測定1次,各濃度樣品連續(xù)測定5次,計算得日內(nèi)RSD=0.54%;連續(xù)測定5d,計算得日間RSD=0.47%。

    3.4 體外釋放度的測定

    依照《中國藥典》(2010版二部附錄ⅩC)釋放度測定法第三法[4]裝置,以250mL水為釋放介質(zhì),溫度37℃,轉(zhuǎn)速100r·min-1,根據(jù)脈沖釋藥時滯4h和8h的特點(diǎn),于第3、4、4.5、5、6h各取液5mL(第2個脈沖時間的體外釋放的考察還需要于7、8、8.5、9、10h取液),同時補(bǔ)加等溫等體積的水,取續(xù)濾液,測定吸光度,計算出藥物不同時間點(diǎn)的累積釋藥率。

    4 各因素對藥物釋放的考察

    4.1 片芯中崩解劑對脈沖釋藥行為的影響

    固定主藥和其他輔料的量,按照“2.1”項下的制備工藝,制備單脈沖片的2層的片芯,然后按“2.2”項下的制備工藝,制備單脈沖片。考察不同的崩解劑CMS-Na、CCNa、交聯(lián)聚維酮(PVPP)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)對片芯中藥物釋放的影響,結(jié)果見圖3。

    圖3 不同崩解劑片芯的體外釋藥曲線Fig 3 Drug release curves of tablets core with different disintegrant in vitro

    由圖3可以看出,崩解劑不同,時滯以后的藥物的累積釋藥率不同。其中,崩解劑為L-HPC的片芯的崩解速度最慢,而且藥物釋放不完全,CMS-Na和PVPP的片芯崩解速度和累積釋藥率基本相當(dāng),CCNa的片芯崩解最快而且釋藥最為完全。故最終選擇CCNa為片芯的崩解劑。

    4.2 片芯中崩解劑的用量對脈沖釋藥行為的影響

    固定主藥和其他輔料的量,然后制備單脈沖片的2層的片芯,再壓制單脈沖片。考察崩解劑的用量(6、10、14mg)對藥物的時滯和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖4。

    由圖4可以看出,崩解劑的用量為6、10mg時,在時滯4h后,藥物累積釋藥率較小,此時用量大小對釋放的影響沒有太大影響;但是當(dāng)崩解劑用量為14mg時,藥物在時滯3h后,釋藥速率較快而且較完全。故最終選定崩解劑的用量為14mg。

    4.3 片芯硬度對脈沖釋藥行為的影響

    固定主藥和其他輔料的量,制備壓制單脈沖片的2層的片芯,然后制備單脈沖片。通過調(diào)節(jié)壓片的硬度,分別考察了硬度為5、10、15kg·cm-2的片芯的累積釋藥率,結(jié)果見圖5。

    圖4 不同崩解劑用量片芯的體外釋藥曲線Fig 4 Drug release curves of different doses of tablets core with disintegrant in vitro

    圖5 不同硬度片芯體外釋藥曲線Fig 5 Drug release curves of tablets core with different hardness in vitro

    由圖5可以看出,片芯的硬度不同,累積釋藥率不同。硬度越大,藥物釋放速度越快,而且釋放越完全。根據(jù)脈沖釋放完全的要求,選擇片芯的硬度為15kg·cm-2。

    4.4 水非滲透性杯形體EC型號的選擇

    固定阻滯層及EC的量,制備單脈沖片的2層的片芯,然后制備單脈沖片??疾煜嗤臈l件下不同型號的EC(10、20、45、100厘泊)杯形片的硬度,相同型號不同的粒徑(過30目篩、過80目篩、過30目篩和80目篩混合)的EC的硬度,以及相同硬度(10kg·cm-2)的不同型號的EC杯形片在水中的完整性和水非通透性。

    結(jié)果表明,EC的黏度越大,片硬度越小,即100厘泊的EC的硬度最小,10厘泊的硬度最大;以大小粒徑混合(過30目篩和80目篩混合)的EC壓片的硬度最大,粒徑越小,壓出片的硬度越小;相同硬度、不同型號的EC壓制的雙脈沖片,100厘泊EC片的水的通透性最好,其次是20厘泊的,然后是10厘泊的,以45厘泊的水非通透性最好,即在水中保持完整性時間越長。

    綜合EC作為水不溶性杯形體的材料的要求,即杯形體在水中的非通透性好,以及根據(jù)脈沖片的壓片硬度要求,即硬度越大越好,最終選擇45厘泊過30目篩和80目篩混合的EC。

    4.5 頂層阻滯層處方對脈沖釋藥行為的影響[5,6]

    阻滯層中不同含量PVP對壓片有一定的影響,當(dāng)其含量為30%時,脈沖片的成形性最好,而且無頂裂現(xiàn)象。

    MCC主要影響壓片的硬度,隨著其比例增加,壓片的硬度增大,但是比例在10%~15%之間和20%~30%之間變化時,對壓片的硬度的影響比較小。隨著MCC比例的增加,硬度增大,乳糖的比例減小,脈沖片的外觀不光滑,而且硬度太大,時滯太長。最終選擇了MCC的比例為10%~15%。

    固定其他條件,即HPMC K15為15%、溶蝕或者溶脹材料為30%、微粉硅膠為3%、PVP為30%、MCC和乳糖的比例適量,選用HEC、HPMC E15、HPMC E5作為頂層阻滯層的溶蝕或溶脹物質(zhì),制備單脈沖片,考察脈沖片的釋放時滯和累積釋藥率,結(jié)果見圖6。

    圖6 不同溶蝕/溶脹材料時片劑體外釋藥曲線Fig 6 Drug release curves of tablets with different corrosion/swelling material in vitro

    由圖6可見,HPMC E15的突釋效果比較好,但是時滯太短;HEC的時滯能達(dá)到要求,但是累積釋藥率變差,時滯時間只能達(dá)到1h,不能達(dá)到脈沖時滯的要求;HPMC E5對釋放時滯和突釋效果都比較理想,最終選定其為阻滯層的膨脹型材料。

    固定其他條件,即溶蝕材料(HPMC E5)30%、微粉硅膠3%、PVP 30%、MCC和乳糖的比例適量,制備單脈沖片,考察溶脹材料HPMC K15的不同比例(15%、20%、30%)對脈沖片的時滯時間和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖7。

    圖7 HPMC K15不同用量時片劑體外釋藥曲線Fig 7 Drug release curves of tablets with different proportion of HPMC K15in vitro

    由圖7可見,隨著HPMC K15的比例增加,時滯時間延長,但是釋放速率明顯變慢,最終選定HPMC K15的比例為15%。

    4.6 脈沖片硬度對釋藥的影響

    固定其他條件,制備單脈沖片,分別考察硬度8、13、18kg·cm-2的脈沖片的釋放時滯和累積釋藥率,結(jié)果見圖8。

    圖8 不同硬度片劑體外釋藥曲線Fig 8 Drug release curves of tablets with different hardness in vitro

    由圖8可知,隨著脈沖片的硬度的增加,時滯時間延長,釋放變慢。綜合時滯時間和釋藥速率,最終選擇了脈沖片的硬度為13kg·cm-2。

    4.7 頂層阻滯層的量對第1次脈沖釋藥影響的考察

    固定其他條件,制備單脈沖片的2層的片芯,然后制備單脈沖片??疾祉攲幼铚拥挠昧浚?0、100、120mg)對單脈沖片的釋藥時滯和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖9。

    圖9 頂層阻滯層不同用量時片劑體外釋藥曲線Fig 9 Drug release curves of tablets with different doses of top blocking layer in vitro

    由圖9可知,隨著阻滯層的量的增加,第1個脈沖的時滯時間延長,同時突釋效果變差,累積釋藥率基本上沒有變化??紤]到要求的時滯時間4h,最終選定第1個脈沖的阻滯層的量為120mg。

    4.8 片芯阻滯層的量對第2次脈沖釋藥影響的考察

    固定其他條件,制備雙脈沖片的3層的片芯,然后制備雙脈沖片??疾炝似镜淖铚拥挠昧浚?0、55、70mg)對第2個時滯和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖10。

    圖10 片芯阻滯層不同用量時片劑體外釋藥曲線Fig 10 Drug release curves of tablets with different doses of blocking layer of tablet core in vitro

    由圖10可知,隨著阻滯層的量的增加,第2個脈沖的時滯時間增長,同時突釋效果變差,累積釋藥率基本上沒有變化??紤]要求的時滯時間,最終選定第2個脈沖的阻滯層的量為70mg。

    5 最佳處方的確定以及驗證

    通過單因素試驗考察,最終確定了片芯和阻滯層的最佳處方為:片芯:MTA 25mg,CCNa 14mg,MCC 3mg,乳糖3mg,片芯硬度為15kg·cm-2;阻滯層:HPMC E530%,HPMC K1515%,PVPP K3030%,微粉硅膠3%,乳糖10%,MCC 12%,阻滯層的量為0.12g。杯形體選擇了45厘泊過30目篩和80目篩混合的EC。壓制脈沖片的硬度13kg·cm-2。第2個脈沖的阻滯層的用量為70mg。

    最佳處方所制脈沖片的體外釋藥情況見圖11。

    圖11 樣品體外釋藥曲線(n=3)Fig 11Drug release curves of samples in vitro(n=3)

    由圖11可見,自制的雙脈沖片能夠達(dá)到時滯時間4~5h和8~9h的要求。

    6 討論

    第1個脈沖的時間為4h,一般在5h以后藥物就已經(jīng)完全釋放出來了,所以在單因素考察的溶出試驗中,一般只考察到6h。

    本試驗表明,所選的崩解劑及其用量以及壓片硬度都能使片芯的釋放達(dá)到要求,而有阻滯層以后,影響會變得明顯,所以在單因素考察時,壓制成杯形片進(jìn)行考察。

    因為2次脈沖的阻滯層原理和處方相同,為了節(jié)約時間,所以在阻滯層的處方篩選時,只需考察單脈沖片的效果。

    脈沖杯形片的底部和四周都是水不透性材料,藥物釋放主要是取決于頂部阻滯層溶蝕速度,所以片芯的位置對脈沖釋放不會有太大的影響,而且可以在時滯以后達(dá)到比較好的藥物突釋效果。

    [1] 馬安翠.時辰藥理學(xué)與臨床用藥[J].大理學(xué)院學(xué)報,2008,7(6):3.

    [2] 張 玫.不同服藥時間對心絞痛患者預(yù)后的影響[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,11(4):511.

    [3] Jivraj II,Martini LG,Thomson CM.An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets[J].Pharm Sci Technolo Today,2000,3(2):58.

    [4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄74、179-180.

    [5] 鄭俊民.藥用輔料手冊[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:372.

    [6] Efentakis M,Koligliati S,Vlachou M.Design and evaluation of a dry coated drug delivery system with an impermeable cup,swellable top layer and pulsatile release[J].Int J Pham,2006,311(2):147.

    Preparation of Metoprolol Tartaric Acid Double-pulsatile Tablets

    SHEN Lei,BAI Jing,CAO De-ying,LIU Guo-lei(College of Pharmaceutical Science,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,China)

    OBJECTIVE:To prepare Metoprolol tartaric acid double-pulsatile tablets.METHODS:Mixed powder direct compression method was used to prepare 3layers of tablet core(2quick release layers and 1blocking layer),and core-in-cup tablets were prepared by dry-compression coated technology.Effects of excipients and amount of top blocking layer of core-in-cup tablets and the hardness on drug release were evaluated using lag time and accumulative drug release rate as index to determine formula and amount of quick release layer and blocking layer.RESULTS:The excipients and amount of top blocking layer and the hardness had effect on lag time and accumulative drug release rate.The formula and hardness of quick release layer and blocking layer quantity were all determined;the amount of top blocking layer was 0.12g,and the first pulse can be obtained at 4h;the amount of blocking layer of core was 70mg,and the second pulse can be obtained at 8h.CONCLUSION:Metoprolol tartaric acid double-pulsatile tablets can meet the standard of double-pulsatile release.

    Metoprolol tartaric acid;Double-pulsatile tablets;Preparation;Tablet core;Blocking layer;Accumulative release rate

    R943;R972+.3

    A

    1001-0408(2012)09-0825-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.09.20

    *碩士研究生。研究方向:藥物新劑型與新技術(shù)。E-mail:shenlei987@126.com

    #通訊作者:教授,博士。研究方向:藥物新劑型與新技術(shù)。電話:0311-86265633。E-mail:caody3@163.com

    2011-04-06

    2011-06-10)

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