• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    酒石酸美托洛爾雙脈沖片的研制

    2012-11-21 07:33:06曹德英劉國磊河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院石家莊050017
    中國藥房 2012年9期
    關(guān)鍵詞:目篩藥率釋藥

    申 磊,白 靖,曹德英,劉國磊(河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊 050017)

    酒石酸美托洛爾雙脈沖片的研制

    申 磊*,白 靖,曹德英#,劉國磊(河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊 050017)

    目的:制備酒石酸美托洛爾雙脈沖片。方法:采用混合粉末直接壓片法制備3層片芯(2層速釋層和1層阻滯層),采用干壓包衣技術(shù)制備杯形片,以時滯時間和累積釋藥率為指標(biāo),評價杯形片的頂層阻滯層輔料、用量以及壓片硬度對釋放行為的影響,確定片芯速釋層和阻滯層處方及用量。結(jié)果:頂層阻滯層的輔料、用量以及壓片硬度對釋藥時滯和累積釋藥率都有影響。確定了片芯速釋層和阻滯層的處方和硬度;頂層阻滯層的用量為0.12g,可達(dá)到4h的第1個脈沖效果;片芯阻滯層的用量為70mg,可達(dá)到8h的第2個脈沖效果。結(jié)論:研制的酒石酸美托洛爾雙脈沖片體外釋放達(dá)到雙脈沖要求。

    酒石酸美托洛爾;雙脈沖片;研制;片芯;阻滯層;累積釋藥率

    隨著時辰藥理學(xué)的發(fā)展,大量研究[1]發(fā)現(xiàn),某些機(jī)體功能和疾病受到時辰節(jié)律的影響成規(guī)律性變化,如心率、血糖的水平及胃酸和一些激素的分泌存在著明顯的時辰節(jié)律性,同時導(dǎo)致一些相應(yīng)的疾病也呈現(xiàn)明顯時間節(jié)律性。傳統(tǒng)的以一級或零級速度釋藥的緩控釋給藥系統(tǒng),在給藥后就開始釋放,在未發(fā)病階段內(nèi)藥物就已維持了一定的濃度,但在需要藥物預(yù)防和治療時,體內(nèi)的藥物濃度卻達(dá)不到需要的水平,從而延誤有效的治療時機(jī)。因此,普通的緩控釋制劑不能滿足某些生理節(jié)律性疾病的臨床治療需要,其中符合人體晝夜節(jié)律變化的釋藥制劑是當(dāng)代藥劑學(xué)研究的重要方向,而脈沖式給藥系統(tǒng)正是根據(jù)時辰藥理學(xué)原理發(fā)展的一種新型控釋給藥系統(tǒng)。

    臨床研究[2]發(fā)現(xiàn),變異型心絞痛多發(fā)生在休息和一般活動時,發(fā)作呈周期性,幾乎在每天的固定時間發(fā)作,尤以后半夜、清晨發(fā)作最為多見。根據(jù)此規(guī)律確定最佳給藥時間,即每天凌晨2:00~3:00和早上6:00~7:00給藥,能夠有效地控制心絞痛的發(fā)作。酒石酸美托洛爾(MTA)是一種心臟選擇性β-受體阻滯藥,臨床用于原發(fā)性高血壓和心絞痛的治療。本研究以其為模型藥,制備了雙脈沖片,其在疾病發(fā)作前釋藥,既可以有效地預(yù)防和控制心絞痛的發(fā)作,而且在不發(fā)病時,血藥濃度很低,可以降低不良反應(yīng)率。

    該制劑由3部分組成:水非滲透性杯形體,頂層阻滯層和3層片芯,見圖1。片芯由3層組成:上層和下層為含藥速釋層,中間層為阻滯層,見圖2。

    圖1 雙脈沖杯形片構(gòu)成Fig 1 Schematic representation of double-pulsatile corein-cup tablet

    圖2 3層片芯組成Fig 2 Structure of three-layered core

    此杯形片的杯形體為水非通透性,頂層是親水溶蝕、溶脹層。制劑遇水后,頂層吸水溶脹、溶蝕一定時間后,片芯含藥速釋層在崩解劑的作用下快速釋放,達(dá)到第1次脈沖釋藥;然后,片芯中的第2層阻滯層遇水溶脹、溶蝕一定時間,片芯中的第3層含藥速釋層在崩解劑的作用下快速釋放,達(dá)到第2次脈沖釋藥。

    1 儀器與試藥

    DU640型紫外分光光度計(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);TDP型單沖式壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司);ZRS-8G智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)。

    MTA(湖北遠(yuǎn)成藥業(yè)有限公司,批號:20090121,純度:99.0%);MTA雙脈沖片(自制,批號:20101003,主藥含量:97.6%,規(guī)格:每片50mg);羥丙基甲基纖維素(HPMC,型號:K15、E5)、聚維酮(PVP,型號:K30)、乙基纖維素(EC,黏度:10、20、45、100厘泊)、羥乙基纖維素(HEC)均為上??房蛋录夹g(shù)有限公司產(chǎn)品;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa,武漢金諾化工有限公司);微粉硅膠(浙江中維藥業(yè)有限公司);羧甲基纖維素鈉(CMS-Na,鄭州浩力化工有限公司);乳糖(德國美劑樂公司);微晶纖維素(MCC,湖州展望藥業(yè)有限公司)。

    2 TA雙脈沖片的制備

    2.1 雙脈沖片片芯的制備[3]

    片芯速釋層的處方:MTA 25mg,CCNa 14mg,MCC 3mg,乳糖3mg。

    由于混勻后的粉末流動性和可壓性比較好,所以將主藥和輔料過篩后混合均勻,直接壓片制得片芯。藥物和各種輔料分別過60目篩,混合均勻,在直徑為7mm的淺凹沖模中,分別加入片芯速釋層(45mg)、阻滯層(70mg,HPMC K1515%,HPMC E530%,PVP 30%,微粉硅膠3%,乳糖10%,微晶纖維素12%)、片芯速釋層(45mg),在填入各層前輕壓成粉底層,最終干法直接壓片,壓制硬度為15kg·cm-2的雙脈沖片的3層的片芯。

    按照前述片芯速釋層的處方,以等量的MCC代替1層速釋層和阻滯層,先將MCC(115mg)加入直徑為7mm的淺凹沖模中,然后加入片芯速釋層(45mg),在填入各層前輕壓成粉底層,最終干法直接壓片,壓制硬度為15kg·cm-2的單脈沖片的2層的片芯。

    2.2 杯形片的制備

    取EC(45厘泊,過30目篩和80目篩混合)0.2g作為包衣外層,填充到直徑為11mm的淺凹沖模里,輕壓成粉底層;將“2.1”項下制備的2層單脈沖或者3層雙脈沖片芯放到粉底層的中央,輕壓使片芯和杯底部分齊平。然后加入頂層阻滯層0.12g(HPMC K1515%,HPMC E530%,PVP 30%,微粉硅膠3%,乳糖10%,MCC 12%),粉末直接壓片,壓制硬度為13kg·cm-2的單或雙脈沖片。

    3 體外釋放度的測定

    3.1 輔料干擾試驗

    稱取處方量的各輔料置于100mL量瓶中,加一定量的水超聲溶解,定容。同法制備MTA溶液,與輔料稀釋相同倍數(shù),用0.8μm的微孔濾膜過濾;取續(xù)濾液,于200~400nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果,MTA最大吸收波長為224、274nm,由于輔料在前者有吸收,而在274nm波長處幾乎無吸收,故將274nm定為MTA的檢測波長。

    3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    精密稱取干燥至恒重的MTA 50mg,置于50mL量瓶中,加入適量水,超聲使溶解,稀釋至刻度,搖勻,得到貯備液。精密量取貯備液1.0、2.5、4.0、5.0、7.5、8.5、10mL分別置于50mL量瓶中,用水定容,搖勻,作為系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。以水為空白對照,于274nm波長處測定吸光度值(A),以A對濃度(c)進(jìn)行線性回歸,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=3.827c+0.022(r=0.9998),表明MTA檢測濃度線性范圍為22~220μg·mL-1。

    3.3 方法回收率和精密度試驗

    制備高、中、低3個濃度的MTA溶液(n=3),同比例加入相應(yīng)的輔料,超聲溶解后用0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,測定,代入方程,算得高、中、低3個濃度的平均回收率分別為99.19%、99.21%、99.03%,平均RSD分別為0.95%、0.11%、0.12%。

    制備高、中、低3個濃度的MTA溶液,每隔3h取樣測定1次,各濃度樣品連續(xù)測定5次,計算得日內(nèi)RSD=0.54%;連續(xù)測定5d,計算得日間RSD=0.47%。

    3.4 體外釋放度的測定

    依照《中國藥典》(2010版二部附錄ⅩC)釋放度測定法第三法[4]裝置,以250mL水為釋放介質(zhì),溫度37℃,轉(zhuǎn)速100r·min-1,根據(jù)脈沖釋藥時滯4h和8h的特點(diǎn),于第3、4、4.5、5、6h各取液5mL(第2個脈沖時間的體外釋放的考察還需要于7、8、8.5、9、10h取液),同時補(bǔ)加等溫等體積的水,取續(xù)濾液,測定吸光度,計算出藥物不同時間點(diǎn)的累積釋藥率。

    4 各因素對藥物釋放的考察

    4.1 片芯中崩解劑對脈沖釋藥行為的影響

    固定主藥和其他輔料的量,按照“2.1”項下的制備工藝,制備單脈沖片的2層的片芯,然后按“2.2”項下的制備工藝,制備單脈沖片。考察不同的崩解劑CMS-Na、CCNa、交聯(lián)聚維酮(PVPP)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)對片芯中藥物釋放的影響,結(jié)果見圖3。

    圖3 不同崩解劑片芯的體外釋藥曲線Fig 3 Drug release curves of tablets core with different disintegrant in vitro

    由圖3可以看出,崩解劑不同,時滯以后的藥物的累積釋藥率不同。其中,崩解劑為L-HPC的片芯的崩解速度最慢,而且藥物釋放不完全,CMS-Na和PVPP的片芯崩解速度和累積釋藥率基本相當(dāng),CCNa的片芯崩解最快而且釋藥最為完全。故最終選擇CCNa為片芯的崩解劑。

    4.2 片芯中崩解劑的用量對脈沖釋藥行為的影響

    固定主藥和其他輔料的量,然后制備單脈沖片的2層的片芯,再壓制單脈沖片。考察崩解劑的用量(6、10、14mg)對藥物的時滯和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖4。

    由圖4可以看出,崩解劑的用量為6、10mg時,在時滯4h后,藥物累積釋藥率較小,此時用量大小對釋放的影響沒有太大影響;但是當(dāng)崩解劑用量為14mg時,藥物在時滯3h后,釋藥速率較快而且較完全。故最終選定崩解劑的用量為14mg。

    4.3 片芯硬度對脈沖釋藥行為的影響

    固定主藥和其他輔料的量,制備壓制單脈沖片的2層的片芯,然后制備單脈沖片。通過調(diào)節(jié)壓片的硬度,分別考察了硬度為5、10、15kg·cm-2的片芯的累積釋藥率,結(jié)果見圖5。

    圖4 不同崩解劑用量片芯的體外釋藥曲線Fig 4 Drug release curves of different doses of tablets core with disintegrant in vitro

    圖5 不同硬度片芯體外釋藥曲線Fig 5 Drug release curves of tablets core with different hardness in vitro

    由圖5可以看出,片芯的硬度不同,累積釋藥率不同。硬度越大,藥物釋放速度越快,而且釋放越完全。根據(jù)脈沖釋放完全的要求,選擇片芯的硬度為15kg·cm-2。

    4.4 水非滲透性杯形體EC型號的選擇

    固定阻滯層及EC的量,制備單脈沖片的2層的片芯,然后制備單脈沖片??疾煜嗤臈l件下不同型號的EC(10、20、45、100厘泊)杯形片的硬度,相同型號不同的粒徑(過30目篩、過80目篩、過30目篩和80目篩混合)的EC的硬度,以及相同硬度(10kg·cm-2)的不同型號的EC杯形片在水中的完整性和水非通透性。

    結(jié)果表明,EC的黏度越大,片硬度越小,即100厘泊的EC的硬度最小,10厘泊的硬度最大;以大小粒徑混合(過30目篩和80目篩混合)的EC壓片的硬度最大,粒徑越小,壓出片的硬度越小;相同硬度、不同型號的EC壓制的雙脈沖片,100厘泊EC片的水的通透性最好,其次是20厘泊的,然后是10厘泊的,以45厘泊的水非通透性最好,即在水中保持完整性時間越長。

    綜合EC作為水不溶性杯形體的材料的要求,即杯形體在水中的非通透性好,以及根據(jù)脈沖片的壓片硬度要求,即硬度越大越好,最終選擇45厘泊過30目篩和80目篩混合的EC。

    4.5 頂層阻滯層處方對脈沖釋藥行為的影響[5,6]

    阻滯層中不同含量PVP對壓片有一定的影響,當(dāng)其含量為30%時,脈沖片的成形性最好,而且無頂裂現(xiàn)象。

    MCC主要影響壓片的硬度,隨著其比例增加,壓片的硬度增大,但是比例在10%~15%之間和20%~30%之間變化時,對壓片的硬度的影響比較小。隨著MCC比例的增加,硬度增大,乳糖的比例減小,脈沖片的外觀不光滑,而且硬度太大,時滯太長。最終選擇了MCC的比例為10%~15%。

    固定其他條件,即HPMC K15為15%、溶蝕或者溶脹材料為30%、微粉硅膠為3%、PVP為30%、MCC和乳糖的比例適量,選用HEC、HPMC E15、HPMC E5作為頂層阻滯層的溶蝕或溶脹物質(zhì),制備單脈沖片,考察脈沖片的釋放時滯和累積釋藥率,結(jié)果見圖6。

    圖6 不同溶蝕/溶脹材料時片劑體外釋藥曲線Fig 6 Drug release curves of tablets with different corrosion/swelling material in vitro

    由圖6可見,HPMC E15的突釋效果比較好,但是時滯太短;HEC的時滯能達(dá)到要求,但是累積釋藥率變差,時滯時間只能達(dá)到1h,不能達(dá)到脈沖時滯的要求;HPMC E5對釋放時滯和突釋效果都比較理想,最終選定其為阻滯層的膨脹型材料。

    固定其他條件,即溶蝕材料(HPMC E5)30%、微粉硅膠3%、PVP 30%、MCC和乳糖的比例適量,制備單脈沖片,考察溶脹材料HPMC K15的不同比例(15%、20%、30%)對脈沖片的時滯時間和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖7。

    圖7 HPMC K15不同用量時片劑體外釋藥曲線Fig 7 Drug release curves of tablets with different proportion of HPMC K15in vitro

    由圖7可見,隨著HPMC K15的比例增加,時滯時間延長,但是釋放速率明顯變慢,最終選定HPMC K15的比例為15%。

    4.6 脈沖片硬度對釋藥的影響

    固定其他條件,制備單脈沖片,分別考察硬度8、13、18kg·cm-2的脈沖片的釋放時滯和累積釋藥率,結(jié)果見圖8。

    圖8 不同硬度片劑體外釋藥曲線Fig 8 Drug release curves of tablets with different hardness in vitro

    由圖8可知,隨著脈沖片的硬度的增加,時滯時間延長,釋放變慢。綜合時滯時間和釋藥速率,最終選擇了脈沖片的硬度為13kg·cm-2。

    4.7 頂層阻滯層的量對第1次脈沖釋藥影響的考察

    固定其他條件,制備單脈沖片的2層的片芯,然后制備單脈沖片??疾祉攲幼铚拥挠昧浚?0、100、120mg)對單脈沖片的釋藥時滯和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖9。

    圖9 頂層阻滯層不同用量時片劑體外釋藥曲線Fig 9 Drug release curves of tablets with different doses of top blocking layer in vitro

    由圖9可知,隨著阻滯層的量的增加,第1個脈沖的時滯時間延長,同時突釋效果變差,累積釋藥率基本上沒有變化??紤]到要求的時滯時間4h,最終選定第1個脈沖的阻滯層的量為120mg。

    4.8 片芯阻滯層的量對第2次脈沖釋藥影響的考察

    固定其他條件,制備雙脈沖片的3層的片芯,然后制備雙脈沖片??疾炝似镜淖铚拥挠昧浚?0、55、70mg)對第2個時滯和累積釋藥率的影響,結(jié)果見圖10。

    圖10 片芯阻滯層不同用量時片劑體外釋藥曲線Fig 10 Drug release curves of tablets with different doses of blocking layer of tablet core in vitro

    由圖10可知,隨著阻滯層的量的增加,第2個脈沖的時滯時間增長,同時突釋效果變差,累積釋藥率基本上沒有變化??紤]要求的時滯時間,最終選定第2個脈沖的阻滯層的量為70mg。

    5 最佳處方的確定以及驗證

    通過單因素試驗考察,最終確定了片芯和阻滯層的最佳處方為:片芯:MTA 25mg,CCNa 14mg,MCC 3mg,乳糖3mg,片芯硬度為15kg·cm-2;阻滯層:HPMC E530%,HPMC K1515%,PVPP K3030%,微粉硅膠3%,乳糖10%,MCC 12%,阻滯層的量為0.12g。杯形體選擇了45厘泊過30目篩和80目篩混合的EC。壓制脈沖片的硬度13kg·cm-2。第2個脈沖的阻滯層的用量為70mg。

    最佳處方所制脈沖片的體外釋藥情況見圖11。

    圖11 樣品體外釋藥曲線(n=3)Fig 11Drug release curves of samples in vitro(n=3)

    由圖11可見,自制的雙脈沖片能夠達(dá)到時滯時間4~5h和8~9h的要求。

    6 討論

    第1個脈沖的時間為4h,一般在5h以后藥物就已經(jīng)完全釋放出來了,所以在單因素考察的溶出試驗中,一般只考察到6h。

    本試驗表明,所選的崩解劑及其用量以及壓片硬度都能使片芯的釋放達(dá)到要求,而有阻滯層以后,影響會變得明顯,所以在單因素考察時,壓制成杯形片進(jìn)行考察。

    因為2次脈沖的阻滯層原理和處方相同,為了節(jié)約時間,所以在阻滯層的處方篩選時,只需考察單脈沖片的效果。

    脈沖杯形片的底部和四周都是水不透性材料,藥物釋放主要是取決于頂部阻滯層溶蝕速度,所以片芯的位置對脈沖釋放不會有太大的影響,而且可以在時滯以后達(dá)到比較好的藥物突釋效果。

    [1] 馬安翠.時辰藥理學(xué)與臨床用藥[J].大理學(xué)院學(xué)報,2008,7(6):3.

    [2] 張 玫.不同服藥時間對心絞痛患者預(yù)后的影響[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,11(4):511.

    [3] Jivraj II,Martini LG,Thomson CM.An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets[J].Pharm Sci Technolo Today,2000,3(2):58.

    [4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄74、179-180.

    [5] 鄭俊民.藥用輔料手冊[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:372.

    [6] Efentakis M,Koligliati S,Vlachou M.Design and evaluation of a dry coated drug delivery system with an impermeable cup,swellable top layer and pulsatile release[J].Int J Pham,2006,311(2):147.

    Preparation of Metoprolol Tartaric Acid Double-pulsatile Tablets

    SHEN Lei,BAI Jing,CAO De-ying,LIU Guo-lei(College of Pharmaceutical Science,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,China)

    OBJECTIVE:To prepare Metoprolol tartaric acid double-pulsatile tablets.METHODS:Mixed powder direct compression method was used to prepare 3layers of tablet core(2quick release layers and 1blocking layer),and core-in-cup tablets were prepared by dry-compression coated technology.Effects of excipients and amount of top blocking layer of core-in-cup tablets and the hardness on drug release were evaluated using lag time and accumulative drug release rate as index to determine formula and amount of quick release layer and blocking layer.RESULTS:The excipients and amount of top blocking layer and the hardness had effect on lag time and accumulative drug release rate.The formula and hardness of quick release layer and blocking layer quantity were all determined;the amount of top blocking layer was 0.12g,and the first pulse can be obtained at 4h;the amount of blocking layer of core was 70mg,and the second pulse can be obtained at 8h.CONCLUSION:Metoprolol tartaric acid double-pulsatile tablets can meet the standard of double-pulsatile release.

    Metoprolol tartaric acid;Double-pulsatile tablets;Preparation;Tablet core;Blocking layer;Accumulative release rate

    R943;R972+.3

    A

    1001-0408(2012)09-0825-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.09.20

    *碩士研究生。研究方向:藥物新劑型與新技術(shù)。E-mail:shenlei987@126.com

    #通訊作者:教授,博士。研究方向:藥物新劑型與新技術(shù)。電話:0311-86265633。E-mail:caody3@163.com

    2011-04-06

    2011-06-10)

    猜你喜歡
    目篩藥率釋藥
    我院靜脈用藥調(diào)配中心退藥率情況分析
    應(yīng)用PDCA循環(huán)管理降低我院住院藥房退藥率的效果
    Clinical and prognostic significance of CC chemokine receptor type 8 protein expression in gastrointestinal stromal tumors
    土壤顆粒粒徑及進(jìn)樣量對TOC含量測定精度的影響
    蛇床子素滲透泵控釋片制備工藝的優(yōu)化及其體外釋藥行為
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:38
    關(guān)于鋁酸鈉漿液細(xì)度分析的探討
    大川芎方多組分制劑釋藥特性的評價
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    不同蕎麥粉粒度及添加量對蕎麥餅干品質(zhì)的影響
    酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片的制備
    阻燃浸漬處理工藝對桉木單板載藥率的影響研究
    桉樹科技(2016年1期)2016-02-18 05:55:49
    亚洲精品一二三| 激情五月婷婷亚洲| 中国国产av一级| 美女福利国产在线| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产精品人妻久久久久久| 大陆偷拍与自拍| 免费黄色在线免费观看| 国产一级毛片在线| av在线老鸭窝| 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久女婷五月综合色啪小说| 男人舔女人的私密视频| 国产成人精品在线电影| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 天堂中文最新版在线下载| 久久久久久久国产电影| av一本久久久久| 免费高清在线观看日韩| 欧美国产精品va在线观看不卡| 波多野结衣一区麻豆| 久久99热6这里只有精品| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲国产av影院在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 只有这里有精品99| 伊人亚洲综合成人网| 在线看a的网站| 全区人妻精品视频| 国产在线视频一区二区| 男人添女人高潮全过程视频| 午夜福利视频在线观看免费| 热re99久久精品国产66热6| 久久精品夜色国产| 久久久久网色| 国产亚洲精品久久久com| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久 成人 亚洲| 国精品久久久久久国模美| videos熟女内射| 妹子高潮喷水视频| 亚洲国产欧美在线一区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 成人手机av| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲,欧美,日韩| 国产一区亚洲一区在线观看| 香蕉国产在线看| 成年女人在线观看亚洲视频| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 美女国产视频在线观看| 18在线观看网站| 国产成人一区二区在线| 免费观看性生交大片5| 九色成人免费人妻av| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产一区二区激情短视频 | 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品国产三级国产专区5o| 麻豆乱淫一区二区| 又黄又粗又硬又大视频| 99久国产av精品国产电影| 在线 av 中文字幕| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲人与动物交配视频| 99热6这里只有精品| 少妇 在线观看| 激情视频va一区二区三区| av黄色大香蕉| 日韩电影二区| 亚洲,欧美精品.| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 1024视频免费在线观看| 男人操女人黄网站| 国产国语露脸激情在线看| 免费av中文字幕在线| 亚洲高清免费不卡视频| 曰老女人黄片| 99久久人妻综合| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 免费高清在线观看日韩| 国产极品天堂在线| 精品久久久久久电影网| 国产亚洲最大av| 一级毛片我不卡| 妹子高潮喷水视频| 国产淫语在线视频| 黑丝袜美女国产一区| 丝袜人妻中文字幕| 少妇的丰满在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 久久久国产精品麻豆| 国产黄频视频在线观看| 亚洲综合色网址| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 人妻系列 视频| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产又色又爽无遮挡免| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 精品久久蜜臀av无| av在线播放精品| 亚洲精品第二区| 深夜精品福利| 亚洲av男天堂| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲,欧美,日韩| 人人妻人人澡人人看| av国产久精品久网站免费入址| 老女人水多毛片| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲人与动物交配视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日日撸夜夜添| 国产片特级美女逼逼视频| 国产爽快片一区二区三区| 国产又色又爽无遮挡免| 性高湖久久久久久久久免费观看| 久久久久国产网址| 日韩av不卡免费在线播放| 26uuu在线亚洲综合色| 9色porny在线观看| 成人无遮挡网站| 一二三四中文在线观看免费高清| 最新中文字幕久久久久| 美女国产视频在线观看| 国产综合精华液| 亚洲欧美清纯卡通| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 男女无遮挡免费网站观看| 国产欧美亚洲国产| 蜜臀久久99精品久久宅男| 色吧在线观看| 午夜91福利影院| 婷婷成人精品国产| 色94色欧美一区二区| 一级毛片 在线播放| 一级毛片我不卡| 青春草视频在线免费观看| 男女边摸边吃奶| 校园人妻丝袜中文字幕| 天天影视国产精品| 看非洲黑人一级黄片| 欧美人与性动交α欧美软件 | 亚洲国产av新网站| 51国产日韩欧美| 亚洲,欧美,日韩| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 99国产综合亚洲精品| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| a 毛片基地| 欧美人与善性xxx| 草草在线视频免费看| 亚洲综合精品二区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产在视频线精品| www.av在线官网国产| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久97久久精品| av在线app专区| 边亲边吃奶的免费视频| 丝袜美足系列| 久久av网站| www.色视频.com| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 亚洲精品色激情综合| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人精品婷婷| 久久精品国产亚洲av天美| 午夜福利网站1000一区二区三区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久国产亚洲av麻豆专区| 青春草视频在线免费观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 青青草视频在线视频观看| 97人妻天天添夜夜摸| 18禁动态无遮挡网站| 国产成人精品婷婷| 丝袜美足系列| 韩国av在线不卡| 乱码一卡2卡4卡精品| 少妇高潮的动态图| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲av男天堂| 日本欧美国产在线视频| 国产免费又黄又爽又色| 最新的欧美精品一区二区| 男男h啪啪无遮挡| 成人午夜精彩视频在线观看| 99热网站在线观看| 欧美3d第一页| 亚洲av欧美aⅴ国产| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产色婷婷99| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲成人av在线免费| 免费av中文字幕在线| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 亚洲综合精品二区| 免费大片黄手机在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 自线自在国产av| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 老司机影院成人| 岛国毛片在线播放| 久久热在线av| 日韩视频在线欧美| 日本午夜av视频| 日韩欧美精品免费久久| 成年人免费黄色播放视频| 国产成人91sexporn| 97精品久久久久久久久久精品| 国产免费现黄频在线看| 精品少妇久久久久久888优播| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 少妇 在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲精品久久午夜乱码| 日韩欧美一区视频在线观看| 中国三级夫妇交换| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲欧美清纯卡通| 免费大片黄手机在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 国产色爽女视频免费观看| 丝袜人妻中文字幕| 午夜老司机福利剧场| 蜜桃在线观看..| 最近最新中文字幕免费大全7| a级毛色黄片| 久久人妻熟女aⅴ| 色视频在线一区二区三区| 免费人成在线观看视频色| 日韩伦理黄色片| 在现免费观看毛片| 欧美激情国产日韩精品一区| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲少妇的诱惑av| 日韩伦理黄色片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲精品aⅴ在线观看| 好男人视频免费观看在线| 最近中文字幕高清免费大全6| 99久久人妻综合| 国产一区二区三区av在线| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产成人精品在线电影| 国产免费视频播放在线视频| 尾随美女入室| 久久午夜综合久久蜜桃| 精品国产一区二区三区四区第35| 七月丁香在线播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品自拍成人| 欧美日韩av久久| 国产高清不卡午夜福利| 观看美女的网站| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 永久免费av网站大全| videossex国产| 免费在线观看完整版高清| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲av综合色区一区| 国产永久视频网站| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美性感艳星| 熟女av电影| 国产男女内射视频| 日韩电影二区| 高清av免费在线| 91成人精品电影| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 在线天堂中文资源库| 中文字幕最新亚洲高清| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩av免费高清视频| 亚洲少妇的诱惑av| 国产成人91sexporn| 18禁动态无遮挡网站| 日本与韩国留学比较| 人妻少妇偷人精品九色| av网站免费在线观看视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产成人午夜福利电影在线观看| 久久久精品94久久精品| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产xxxxx性猛交| 国产一区二区在线观看av| 欧美丝袜亚洲另类| 国产黄频视频在线观看| 久久精品久久久久久久性| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产精品熟女久久久久浪| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 精品久久国产蜜桃| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲欧洲国产日韩| 中文字幕制服av| 中文天堂在线官网| 日日撸夜夜添| 国产极品天堂在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产亚洲欧美精品永久| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产成人精品在线电影| 精品一区二区免费观看| 咕卡用的链子| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产精品成人在线| 大片免费播放器 马上看| 秋霞伦理黄片| 99香蕉大伊视频| 国产成人a∨麻豆精品| 免费黄频网站在线观看国产| 日韩av在线免费看完整版不卡| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 中文字幕免费在线视频6| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 成人影院久久| 亚洲精品一区蜜桃| 久久99一区二区三区| 最近中文字幕高清免费大全6| 成人综合一区亚洲| 最黄视频免费看| 亚洲国产色片| 精品酒店卫生间| 97在线视频观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产成人一区二区在线| 成年女人在线观看亚洲视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久久久久久国产电影| 成年美女黄网站色视频大全免费| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲 欧美一区二区三区| 人妻系列 视频| 国产熟女欧美一区二区| 激情五月婷婷亚洲| 日日啪夜夜爽| 成人手机av| 99久国产av精品国产电影| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲精品色激情综合| 欧美成人精品欧美一级黄| 在线看a的网站| 中文字幕av电影在线播放| 久热这里只有精品99| 26uuu在线亚洲综合色| 丝袜在线中文字幕| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 成人国产av品久久久| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲久久久国产精品| 人人澡人人妻人| 精品少妇黑人巨大在线播放| 黄片播放在线免费| 国产一区二区激情短视频 | 成年av动漫网址| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产成人91sexporn| videos熟女内射| 日韩三级伦理在线观看| 精品人妻在线不人妻| av一本久久久久| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久热在线av| 国产成人精品福利久久| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 全区人妻精品视频| 人妻少妇偷人精品九色| 一区二区三区精品91| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产免费福利视频在线观看| 热re99久久国产66热| 两个人免费观看高清视频| 极品人妻少妇av视频| a级毛色黄片| 超色免费av| 婷婷成人精品国产| 亚洲国产av新网站| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产激情久久老熟女| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 观看美女的网站| 国产在线免费精品| videossex国产| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 老司机影院成人| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 青春草国产在线视频| 亚洲天堂av无毛| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲图色成人| 五月玫瑰六月丁香| 久久久精品免费免费高清| av一本久久久久| 久久久久久久久久成人| 一区二区三区四区激情视频| 熟女电影av网| 亚洲国产精品成人久久小说| 日本与韩国留学比较| 午夜精品国产一区二区电影| av片东京热男人的天堂| 亚洲成人一二三区av| 亚洲av中文av极速乱| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国国产精品蜜臀av免费| 国产深夜福利视频在线观看| 视频区图区小说| 久热久热在线精品观看| 一区二区三区精品91| 日本欧美国产在线视频| 久久久久久久久久成人| 在线观看美女被高潮喷水网站| 成年动漫av网址| 一边亲一边摸免费视频| 三上悠亚av全集在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久久精品区二区三区| a级毛片在线看网站| 夫妻午夜视频| 久久久久久人妻| 午夜av观看不卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 午夜福利网站1000一区二区三区| 9191精品国产免费久久| 国产精品一区二区在线观看99| 日本av手机在线免费观看| 日韩成人伦理影院| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 宅男免费午夜| 色吧在线观看| 丝袜喷水一区| 亚洲美女视频黄频| 九九爱精品视频在线观看| 日本色播在线视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 哪个播放器可以免费观看大片| 啦啦啦啦在线视频资源| 成人毛片a级毛片在线播放| 午夜福利影视在线免费观看| av.在线天堂| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲人成77777在线视频| 中文字幕av电影在线播放| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲经典国产精华液单| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产色婷婷99| 99香蕉大伊视频| 香蕉精品网在线| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 飞空精品影院首页| 欧美日韩精品成人综合77777| 最黄视频免费看| 欧美成人精品欧美一级黄| a级毛片在线看网站| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲av日韩在线播放| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 免费av不卡在线播放| 日日摸夜夜添夜夜爱| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 综合色丁香网| 亚洲久久久国产精品| 精品第一国产精品| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 五月玫瑰六月丁香| 在线观看人妻少妇| 久久精品国产自在天天线| a级毛色黄片| av在线观看视频网站免费| 亚洲五月色婷婷综合| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美日韩av久久| av网站免费在线观看视频| a 毛片基地| 中文天堂在线官网| 水蜜桃什么品种好| 一级片免费观看大全| 欧美精品亚洲一区二区| 国产永久视频网站| 51国产日韩欧美| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 免费黄色在线免费观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 麻豆乱淫一区二区| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产亚洲一区二区精品| 91国产中文字幕| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 波多野结衣一区麻豆| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 看非洲黑人一级黄片| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 日韩电影二区| 一边亲一边摸免费视频| 成年动漫av网址| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品三级大全| 欧美变态另类bdsm刘玥| av天堂久久9| 久久亚洲国产成人精品v| 久久ye,这里只有精品| 亚洲,欧美精品.| 国产成人av激情在线播放| 国产在线视频一区二区| 中文字幕av电影在线播放| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲人成77777在线视频| 9191精品国产免费久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 精品久久久精品久久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 男人爽女人下面视频在线观看| 男女边摸边吃奶| 激情视频va一区二区三区| 欧美精品一区二区免费开放| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 看非洲黑人一级黄片| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久精品94久久精品| 亚洲人成77777在线视频| 韩国av在线不卡| 色吧在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| a级毛片黄视频| 又大又黄又爽视频免费| 热99久久久久精品小说推荐| 性色avwww在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲欧美色中文字幕在线| 日本爱情动作片www.在线观看| 男女下面插进去视频免费观看 | 十分钟在线观看高清视频www| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产亚洲精品久久久com| 免费观看a级毛片全部| 国产免费又黄又爽又色| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲欧美精品自产自拍| 三上悠亚av全集在线观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 韩国高清视频一区二区三区| 在线观看三级黄色| 久久久久久久久久久免费av| 99热6这里只有精品| 亚洲成国产人片在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 久久久久精品性色| 精品久久久久久电影网| 伦精品一区二区三区| 大香蕉97超碰在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 中文字幕制服av| www.熟女人妻精品国产 | 久久人人爽人人片av| 久久久久视频综合| 亚洲国产日韩一区二区| 97精品久久久久久久久久精品| 色吧在线观看| 在线天堂中文资源库| 少妇 在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 国产成人aa在线观看| 女人精品久久久久毛片| 欧美日本中文国产一区发布| 久久精品夜色国产| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 免费黄色在线免费观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 性高湖久久久久久久久免费观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 精品久久蜜臀av无| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产69精品久久久久777片| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | av福利片在线| 亚洲欧美成人精品一区二区|