合成3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯的工藝改進

張偉光， 蔡志強， 劉洪強， 徐為人， 湯立達

(1. 天津藥物研究院 天津市新藥設計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室 釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300193；2. 天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 3． 遼寧科技學院 生物醫(yī)藥與化學工程學院，遼寧 本溪 117004)

達比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種特點的新型抗凝血藥物,于2008年4月首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，用于防治急性靜脈血栓。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的又一個里程碑。美國食品和藥品監(jiān)督管理局于2010年10月19日批準Pradaxa膠囊用于有心律異常(心房顫動)患者的預防中風和凝血。達比加群酯口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群;藥物結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成[1]。

3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯(1)是合成達比加群酯必需的重要中間體。文獻[2]以2-氯吡啶為起始原料，經(jīng)雙氧水氧化、縮合、Pt/C催化加氫還原得到1，總收率56.0%。該方法在合成過程中需要在氮氣下回流72 h，耗時長，且需要柱層析純化，不利于工業(yè)化生產，收率相對較低。

本文在文獻[3～8]方法的基礎上對其進行改進，以2-氨基吡啶(2)和丙烯酸乙酯(3)為原料，經(jīng)一步縮合反應成功地合成了1(Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。并對縮合反應條件進行優(yōu)化，得出較佳的反應條件為：2120 mmol，n(2) ∶n(3)=1．00 ∶1.08，于100 ℃回流反應24 h，收率79.6%。

改進方法具有原料廉價易得、操作簡單、收率較高、對環(huán)境污染小、且不需要柱層析分離等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微數(shù)字熔點儀(溫度未校正)；Bruker ARX-400NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Agient1100型四級桿液質聯(lián)用儀。所用試劑均為分析純。

1．2 1的合成

氮氣保護，在反應瓶中依次加入211.2 g(120 mmol)和313.8 g(140 mmol)，攪拌下回流(100 ℃)反應24 h。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結晶得白色固體1 21.0 g，收率79.6%， m.p. 52 ℃～53 ℃；1H NMRδ： 1.14～1.18(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 2.52～2.56(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 3.44～3.49(dd,J=6.8 Hz, 12.8 Hz, 2H, CH2), 4.02～4.07(dd,J=7.2 Hz, 14.4 Hz, 2H, CH2), 6.43～6.46(m, 2H， ArH), 6.51～6.54(m, 1H， NH), 7.31～7.35(m, 1H， ArH), 7.94～7.96(m, 1H， ArH); ESI-MSm/z: 195.1{[M+H]+}。

2 結果與討論

2．1 反應條件優(yōu)化

為提高1的收率，對縮合反應條件進行優(yōu)化。

(1) 反應溫度

2120 mmol，其余反應條件同1.2，考察溫度對反應的影響，結果見表1。由表1可以看出，溫度對反應影響較大，在低溫條件下幾乎不反應，可能是在低溫條件下很難達到反應的能量壁壘，使反應無法進行。最佳反應溫度為100 ℃(回流)。

表1 溫度對縮合反應的影響*Table 1 Effect of temperature on condensation reaction

*2120 mmol，其余反應條件同1.2

(2) 反應時間

反應溫度100 ℃，其余反應條件同2.1，考察反應時間對反應的影響，結果見表2。從表2可知，收率隨著反應時間的延長而增加；當時間為24 h時，收率近80%；再延長反應時間收率降低，可能在此條件下產物會繼續(xù)生成其他副產物。反應時間以24 h為宜。

表2 時間對縮合反應的影響*Table 2 Effect of time on condensation reaction

*反應溫度100 ℃，其余同表1

(3) 重結晶溶劑

反應溫度100 ℃，反應時間24 h，其余反應條件同2.1，考察重結晶溶劑對收率的影響，結果見表3。從表3可知，選用乙酸乙酯為重結晶溶劑時收率最高。

表3 重結晶溶劑對1收率的影響*Table 3 Effect of recrystallization solvent on yield of 1

*反應溫度100 ℃，反應時間24 h，其余反應條件同2.1

綜上所述，合成1的最佳反應條件為：2120 mmol，n(2) ∶n(3)=1．00 ∶1.08，回流(100 ℃)反應24 h，收率79.6%。

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