雙側(cè)伏隔核深部電刺激術(shù)對老年難治性強迫癥認知功能的影響

占世坤 龐 琦 孫伯民 (山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 濟南 25002)

強迫癥是一種以強迫觀念及強迫動作為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病，國內(nèi)外報道人群的患病率為1% ～3%。對藥物治療、行為治療、心理治療等保守療法均無效的難治性強迫癥占強迫癥的20%～30%，屬于臨床治療難題。傳統(tǒng)的外科手術(shù)如立體定向毀損術(shù)術(shù)后出現(xiàn)的認知功能受損等副作用制約了該類手術(shù)的開展。腦深部電刺激術(shù)作為一種新的微創(chuàng)外科技術(shù)，已在國內(nèi)外用于難治性強迫癥的外科治療。本研究總結(jié)了6例老年性難治性強迫癥患者的伏隔核深部電刺激的治療效果，對術(shù)后的認知功能變化情況進行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選的行伏隔核深部電刺激術(shù)治療的難治性強迫癥患者共6例，為瑞金醫(yī)院功能神經(jīng)外科2008～2010年的住院病人。其中男4例，女2例。年齡60～65歲，平均(62.3±2.4)歲，病程4～20年。臨床表現(xiàn)以強迫觀念為主的4例，以強迫動作為主的2例。所有患者均經(jīng)過3名精神科主任醫(yī)生按照中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準第3版(CCMD-3)及美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊DSM-IV的標(biāo)準確診為強迫癥，均接受系統(tǒng)抗精神病藥物和/或行為、心理治療2年以上，且治療無效或無法耐受較大劑量藥物的不良反應(yīng)?；颊甙Y狀已嚴重影響其工作、學(xué)習(xí)、社交功能及生活質(zhì)量。排除腦部器質(zhì)性病變及其他手術(shù)禁忌證，排除其他的精神疾患如躁狂癥、妄想性障礙、酒精或藥物濫用等。所有的入選患者術(shù)前都沒有先天性智力發(fā)育遲緩，沒有其他能引起記憶、認知功能障礙的系統(tǒng)性疾病，不合并嚴重心、腎功能不全。入選患者由精神科、神經(jīng)外科組成的協(xié)作組討論病情后，報經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書，最后實施立體定向手術(shù)。另外還需家屬及患者在知情書上簽字，愿意配合隨訪，參加量表調(diào)查。

手術(shù)前、手術(shù)后第1、7、30天、6個月采用簡易智力狀態(tài)量表(MMSE)，韋氏成人智力量表(WAIS-R)和韋氏記憶量(WMS)對患者的智力和記憶功能進行評定。采用威斯康星卡片分類測驗-改良版(M-WCST)測定患者的執(zhí)行功能。

正常對照組由瑞金醫(yī)院工作人員及家屬組成，共6例，其中男4例，女2例，均為在年齡、文化程度、利手等方面與研究組匹配的健康人。自愿參加本研究。

在伏隔核深部電刺激術(shù)前由兩位精神科專家對強迫癥患者的核心精神癥狀進行專業(yè)評估，包括 Y-BOCS強迫評分和Hamilton抑郁評分、Hamilton焦慮評分。術(shù)后1個月和術(shù)后半年，由同樣的兩位精神科專家再次進行評分。根據(jù)術(shù)后半年的精神癥狀評估情況進行療效評定。

1.2 伏隔核深部電刺激手術(shù)方法 采用MRI導(dǎo)向立體定向手術(shù)植入DBS電極。在局麻下安裝立體定向頭架 (Leksell系統(tǒng)，Elekta)，術(shù)前行MRI(GE，1.5T)水平位及冠狀位T2反轉(zhuǎn)序列掃描獲得高清晰腦成像，由于NAcc能在高場強水平及冠狀位MRI圖像上直接分辨，故采用直接定位并計算手術(shù)靶點及穿刺角度，靶點相當(dāng)于AC前3 mm，中線旁開5 mm，AC-PC線下6 mm。DBS電極植入手術(shù)同帕金森病的電極植入。雙額發(fā)際內(nèi)直切口，切口在發(fā)際內(nèi)，盡量靠前。刺激部位為雙側(cè)伏隔核的殼部。在冠狀位上，穿刺針盡量接近腦室。局麻下鉆孔后，植入DBS電極 (3387，Medtronic)至手術(shù)靶點，在切開腦膜，放置套管針后即將生物蛋白膠均勻地噴涂在外套管周圍，防止術(shù)中腦脊液流失造成靶點移位。將刺激電極與臨時電刺激器相聯(lián)，在術(shù)中電刺激驗證刺激效果及副作用，觀察產(chǎn)生身體麻木、言語功能受損、復(fù)視等副反應(yīng)的閾值。確認電極在最佳位置后用塑料卡環(huán)將電極固定，在固定前后分別用C臂機X線檢查電極位置，防止移位。全麻下將脈沖發(fā)生器植入在鎖骨下胸部皮膚下。DBS程控：術(shù)后第1天，開啟脈沖發(fā)生器并進行多種刺激方式組合測試以發(fā)現(xiàn)最佳刺激位點。首先使用單極刺激，參數(shù)為脈寬60～90 μs，頻率135～180 Hz，探測雙側(cè)8個DBS位點，選用最佳點。在脈寬和頻率不變的情況下，刺激強度每次增加0.5 V，同時記錄患者的感受。如果患者在6 V刺激下仍沒有反應(yīng)就將脈寬增加到120或210 μs，在2.5～4 V刺激下多數(shù)患者會出現(xiàn)短暫的心悸及心律增加。當(dāng)持續(xù)增加0.5～1 V刺激時，患者可出現(xiàn)恐懼感，自覺面部、上身軀干灼熱感，在持續(xù)刺激數(shù)分鐘后這種感覺逐漸消退，代之以放松和欣快感。通常我們設(shè)定比導(dǎo)致心律增加的刺激強度低0.5 V的刺激電壓作為慢性刺激的強度。

1.3 并發(fā)癥 在術(shù)后1個月，對患者1個月內(nèi)發(fā)生的副作用進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 伏隔核深部電刺激術(shù)臨床療效 在6例伏隔核深部電刺激術(shù)患者中，術(shù)前的MMSE功能、MQ記憶智商與正常對照組比較差異不明顯。而FIQ總智商和VIQ語言智商、PIQ操作智商均與正常對照組比較差異明顯。手術(shù)后的各個時段，MMSE功能、MQ記憶智商與術(shù)前比較差異不明顯。而術(shù)后半年，F(xiàn)IQ總智商和PIQ操作智商較術(shù)前提高明顯，與正常對照組相差不明顯。見表1。

伏隔核深部電刺激術(shù)后WCST正確數(shù)各個時段與術(shù)前差異不明顯，而術(shù)前的WCST錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)較正常對照組差異明顯。術(shù)后半年，持續(xù)錯誤數(shù)較術(shù)前明顯降低。見表2。

在深部電刺激術(shù)后1個月和6個月，Y-BOCS、Hamilton焦慮量表、Hamilton抑郁量表的分值較術(shù)前均明顯下降。見表3。

表1 伏隔核深部電刺激術(shù)前、術(shù)后智力、記憶力量表評分比較(n=6，s)

表1 伏隔核深部電刺激術(shù)前、術(shù)后智力、記憶力量表評分比較(n=6，s)

與正常對照比較：1)P＜0.05;與術(shù)前比較：2)P＜0.05

術(shù)后半年深部電刺激組 MMSE 26.83±5.19 25.37±3.34 26.15±3.72 26.91組別 指標(biāo) 正常對照 手術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后7 d 術(shù)后30 d 3 98.34±9.84 98.26±10.49±2.35 25.89±4.42 26.46±3.37 WAIS-RC FIQ總智商 113.7±12.16 94.48±9.321) 96.18±7.461) 95.51±8.911) 97.32±8.231) 111.42±8.372)VIQ語言智商 107.48±10.24 93.18±10.271) 94.27±6.291) 92.15±8.031) 94.81±7.191) 91.21±7.291)PIQ操作智商 114.17±11.54 95.16±6.341) 94.52±8.161) 97.51±6.321) 95.32±8.341) 115.85±9.252)WMS韋氏記憶量表MQ記憶智商 97.34±8.27 96.43±7.26 98.03±8.36 96.16±7.5

表2 伏隔核深部電刺激術(shù)前后WCST評分對比(n=6，s)

表2 伏隔核深部電刺激術(shù)前后WCST評分對比(n=6，s)

與正常對照比較：1)P＜0.05;與術(shù)前比較：2)P＜0.05

術(shù)后半年伏隔核深部電刺激組 WCST正確數(shù) 36.68±5.41 32.17±6.46 32.56±6.52 32.26±5.1組別 指標(biāo) 正常對照 手術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后7 d 術(shù)后30 d 7 32.35±7.12 33.38±7.17 WCST錯誤數(shù) 8.32±1.14 12.83±3.391) 12.44±3.181) 12.74±2.571) 12.65±3.131) 11.62±2.361)持續(xù)錯誤數(shù) 1.16±0.23 2.57±0.291) 2.67±0.461) 2.53±0.211) 2.43±0.411) 1.18±0.392)非持續(xù)錯誤數(shù) 7.16±1.13 10.26±0.491) 9.77±0.411) 10.21±1.321) 10.22±0.631) 10.44±0.781)

表3 腦深部電刺激術(shù)后強迫、焦慮、抑郁量表得分比較(s)

表3 腦深部電刺激術(shù)后強迫、焦慮、抑郁量表得分比較(s)

與術(shù)前比較：1)P＜0.05

測定指標(biāo) 測定時間術(shù)前 術(shù)后1個月 術(shù)后6個月Y-BOCS 24.5±4.7 16.5±3.71) 17.5±3.41)Hamilton焦慮量表 18.5±2.1 13.5±2.61) 12.9±2.91)Hamilton抑郁量表 16.1±3.4 10.4±2.61) 10.8±2.31)

2.2 副作用 在深部電刺激組，2例出現(xiàn)煩躁、身體發(fā)熱等癥狀，主要由于刺激參數(shù)不當(dāng)產(chǎn)生，其余未見明顯的副作用。

3 討論

強迫癥認知功能受損的生物學(xué)基礎(chǔ)可能是強迫癥患者存在額葉紋狀體環(huán)路功能障礙，執(zhí)行功能是控制多種認知加工的過程，認知功能神經(jīng)機制是由大腦的前額葉所掌控的，前額葉功能受損造成強迫癥可能存在認知障礙。臨床和神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)揭示在強迫癥病理生理學(xué)中涉及前額葉皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路。頭顱磁共振(MRI)形態(tài)學(xué)檢查和磁共振波譜分析(MRS)發(fā)現(xiàn)在初發(fā)的強迫癥患者中額葉、紋狀體、丘腦區(qū)域存在局灶異常。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)也已經(jīng)提供了眶額皮質(zhì)和基底核存在功能紊亂的證據(jù)。一些文獻報道，初發(fā)OCD患者行18FDG-PET檢查發(fā)現(xiàn)其尾狀核、眶額皮質(zhì)和扣帶回存在明顯葡萄糖代謝異常;臨床治療性研究也報道在藥物治療前后行MRS或PET等檢查，發(fā)現(xiàn)強迫癥患者尾狀核、眶額皮質(zhì)和扣帶回等腦區(qū)的異常表現(xiàn)部分或完全恢復(fù)正常。

目前大部分研究顯示強迫癥存在不同程度的記憶、注意和執(zhí)行功能等認知功能的損害〔1〕，其轉(zhuǎn)換能力亦受損〔2〕。在WCST中，強迫癥患者錯誤次數(shù)、持續(xù)性錯誤、完成分類數(shù)明顯較正常對照組差〔3〕。而在另外一些研究中，未發(fā)現(xiàn)強迫癥患者存在記憶、注意和執(zhí)行功能的損害。接受藥物治療的強迫癥患者與正常對照組在WCST卡片任務(wù)上的表現(xiàn)無顯著差異〔4〕。

盡管近年來不斷有新的治療精神疾病藥物的出現(xiàn)，但是仍然有20% ～30%的強迫癥屬于難治性的強迫癥，病程遷延〔5〕。在難治性的強迫癥患者中，有70%～80%的患者可以通過手術(shù)取得良好的預(yù)后。常用的精神外科手術(shù)方式包括內(nèi)囊前肢毀損術(shù)、尾狀核下束毀損術(shù)、扣帶回毀損術(shù)、杏仁核毀損術(shù)等。近年來國內(nèi)外也開始嘗試腦深部電刺激治療強迫癥，但目前仍處于小樣本，費用較高，療效差異大〔6〕。目前在國內(nèi)，內(nèi)囊前肢毀損術(shù)仍是治療難治性強迫癥最常使用的手術(shù)方式〔7〕。通過PET等檢查發(fā)現(xiàn)在強迫癥患者中，額葉尾狀核-蒼白球丘腦及眶額-丘腦系統(tǒng)處于失平衡狀態(tài)，額葉及邊緣系統(tǒng)高代謝〔8〕，而內(nèi)囊前肢毀損術(shù)能糾正這種失平衡。目前對精神外科手術(shù)的顧慮主要在于對手術(shù)并發(fā)癥的顧慮，包括認知障礙、術(shù)后的人格障礙等。

立體定向內(nèi)囊前肢毀損術(shù)手術(shù)的危險包括術(shù)中或術(shù)后顱內(nèi)出血、癲癇、術(shù)后感染等。老年患者由于自身機體條件差，術(shù)中配合差，耐受時間短，容易發(fā)生出血等危險。研究認為立體定向多靶點毀損手術(shù)后會導(dǎo)致相關(guān)區(qū)域的乙酰膽堿水平下降，腦局部乙酰膽堿水平下降則會引起記憶、學(xué)習(xí)等認知功能減退〔9〕。由于立體定向內(nèi)囊前肢毀損術(shù)采用多點的80°60 s的射頻治療，術(shù)后產(chǎn)生較大體積的毀損灶，加上繼發(fā)的水腫效益，部分患者術(shù)后可出現(xiàn)短期副作用，如近記憶障礙、認知障礙、定向障礙、大小便失禁、睡眠障礙、煩躁、無力等，通常在1 w至數(shù)周內(nèi)恢復(fù)〔10，11〕。短期副作用發(fā)生率約有50% ～60%，老年患者恢復(fù)尤其慢。而深部電刺激術(shù)主要通過刺激相應(yīng)的核團來取得療效，具有可逆性、操控性，創(chuàng)傷比較低。特別是對老年患者具有損傷小，恢復(fù)快，副作用低等優(yōu)點。

目前報道的應(yīng)用于OCD的深部電刺激的靶點主要有內(nèi)囊前肢、丘腦核-未定帶、伏隔核、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體和尾狀核。其中內(nèi)囊前肢報道最多，所有的報道都表明OCD癥狀部分或完全緩解。治療相關(guān)的副作用主要與刺激相關(guān)，可能出現(xiàn)輕躁狂癥狀，這些都可以通過調(diào)整刺激參數(shù)或關(guān)閉刺激改善。伏隔核亦稱伏核，是中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺系統(tǒng)環(huán)路的重要核團。本組采用的是伏隔核深部電刺激術(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)對強迫癥患者進行伏隔核深部電刺激術(shù)，能夠有效地改善強迫癥的癥狀，副作用發(fā)生率較低。雙側(cè)伏隔核的深部電刺激術(shù)對強迫癥患者的術(shù)后認知功能包括智力、記憶、執(zhí)行影響較小，各項指標(biāo)較術(shù)前沒有明顯降低。而內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后往往有短期的認知功能障礙。雙側(cè)伏隔核深部電刺激術(shù)后半年，F(xiàn)IQ總智商和PIQ操作智商較術(shù)前提高明顯;在WCST測試中，持續(xù)錯誤數(shù)較術(shù)前明顯改善。原因可能是強迫癥狀改善后，前額下皮質(zhì)功能改善，減少了對測驗正確與否的過分關(guān)注，減少了強迫思維插入的擾亂。

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