內(nèi)生場熱療聯(lián)合TP方案治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

陳學(xué)彰 田華琴 梁貴文 黃小青 王 斌 楊耀林

（佛山市中醫(yī)院腫瘤科，廣東 佛山 528000）

近年來，熱療逐漸成為繼手術(shù)、放化療、生物治療后的又一種抗腫瘤手段。近20年來腫瘤熱療學(xué)發(fā)展迅速，大量臨床研究與動物實驗證明熱療聯(lián)合化療有明顯的互補與增敏效果[1]。我院2007年引入內(nèi)生場熱療系統(tǒng)。我院腫瘤科自2007年11月至2011年8月年采用內(nèi)生場熱療聯(lián)合化療治療115例中晚期非小細胞肺癌患者，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組115例中晚期NSCLC患者，均經(jīng)組織病理學(xué)或細胞學(xué)檢查證實，有客觀觀察指標， 無手術(shù)指征或不愿手術(shù)治療，知情并同意接受化療及熱療。入組標準為：①患者年齡＜75歲；②經(jīng)病理證實為非小細胞肺癌；③KPS評分為60分以上；④近1個月內(nèi)未接受過其它治療。將符合以上條件的患者分為觀察組（熱療+化療）60例和對照組（單純化療）55例。觀察組男性32例，女性28例；對照組男性27例，女性28例。觀察組年齡范圍為37～75歲，中位年齡56歲；對照組年齡范圍為40～74歲，中位年齡57歲。觀察組病理類型為腺癌35例，鱗癌25例；對照組病理類型為腺癌29例，鱗癌26例。兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

1.2.1 熱療方法

熱療采用吉林省邁達科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的NRL-004型內(nèi)生場熱療機，選擇高頻源頻率為40.68MHz、35.70MHz，輸出功率不小于2000W，治療時間每次60min，每周3次，6～8次為一療程，療程視病情而定；根據(jù)CT，B超等影像學(xué)資料對患者腫瘤部位進行定位，患者仰臥于床上，自動送入治療倉，選擇相應(yīng)直徑電極板，根據(jù)病變部位體表投影，調(diào)節(jié)治療床向前或向后，左右移動電極，使病變部位的體表投影恰好位于前后左右4個電極板中心，并注意電極板與體表之間松緊適度，防止間隙。確定輸出功率，采用先高后低的加熱方法，10min內(nèi)使腫瘤中心溫度上升并穩(wěn)定在43℃，此時，機器自動控制輸出調(diào)節(jié)，保持恒溫狀態(tài)60min以上。

1.2.2 化療方法

患者均給予TP方案化療。具體為：泰素135～175mg/m2，第1、8天，靜脈滴注；順鉑100mg/m2，第1～3天，靜脈滴注，21d為1周期，連續(xù)2個周期。對照組僅給予單純化療，觀察組化療聯(lián)合熱療。兩組患者均于完成2周期治療后進行療效評價。

1.3 評價標準

近期療效按照可測量實體腫瘤的近期療效評判標準進行評價。近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR）。癥狀改善程度[5]：臨床癥狀消失為顯效，減輕為有效，無變化為穩(wěn)定，加重為無效。以顯效+有效計算改善率。毒性反應(yīng)按照抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)標準進行觀察，分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

計數(shù)資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。應(yīng)用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

觀察組完成化療（2.94±0.21）周期，對照組為（2.91±0.17）周期。觀察組60例患者中，CR獲3例，PR22例，SD30例，PD5例，RR41.6%。對照組55例患者中，CR獲1例，PR 12例，SD 24例，PD 18例，RR23.6%。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.716，P=0.033）。

2.2 臨床癥狀改善情況

觀察組60例患者中，顯效15例，有效20例，穩(wěn)定20例，無效5例,改善率58.3%。對照組55例患者中，顯效5例，有效16例，穩(wěn)定13例，無效20例，改善率38.2%。組間改善率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.78，P=0.005）。

2.3 毒副反應(yīng)

主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，觀察組與對照組之間無顯著性差異（P＞0.05）。其它不良反應(yīng)包括熱療后出現(xiàn)出汗和疲乏感，但均可耐受，且很快消失，少數(shù)患者出現(xiàn)皮下硬結(jié)及胸痛，亦可耐受。見表1。

表1 兩組患者毒副反應(yīng)比較

3 討 論

化療是目前治療腫瘤比較常用的一種方法。對于非小細胞肺癌常首選手術(shù)治療，但對于中晚期非小細胞肺癌，其手術(shù)意義不大，化療成為其相對較好的治療手段。盡管新藥和鉑類的聯(lián)合形成第三代化療方案（健擇、紫杉類、長春新堿等），但患者的生存受益仍然有限[2]，總體療效并不盡人意。因此尋找有效的治療方式，成為目前治療的重點。由于腫瘤熱療與化療具有協(xié)同作用，其應(yīng)用越來越廣泛，逐步成為較為有效的治療方式。

對于特定的化療藥物而言，化療與熱療的協(xié)同機制有一定的特殊性:紫杉醇（Taxol）是一種新型植物性抗腫瘤藥物，它的作用是促進微管蛋白聚合，抑制其解聚，使細胞周期阻斷在G2～M期，它與順鉑聯(lián)合化療（TP方案）是目前治療最有效的化療方案之一[3]。體外研究發(fā)現(xiàn)，熱療對紫杉醇抑制肺癌細胞生長可增效5～10倍[4]。

內(nèi)生場腫瘤熱療系統(tǒng)，是一種新的加熱設(shè)備，其作用形式是一種高頻的干擾電流。采用兩種不同頻率、不同相位的高頻電流交叉作用于人體，每組兩級對置四級交叉，在人體深部腫瘤交叉產(chǎn)生干擾的內(nèi)生場，因而產(chǎn)生內(nèi)生熱，主要用于深部腫瘤的加熱治療，40℃以上的高溫能選擇性的破壞腫瘤細胞[5,6]。熱療的細胞毒作用與加熱直接損傷細胞膜、蛋白質(zhì)、DNA細胞器有關(guān)。加熱治療腫瘤的合理性有如下方面[7]：腫瘤的血管結(jié)構(gòu)及微循環(huán)與正常組織相比，血管網(wǎng)系統(tǒng)先天不良，加溫后熱量在腫瘤內(nèi)的溫度高于周圍正常組織；實體瘤中乏氧細胞的比例很高。目前熱療可使放、化療增敏已被世界公認。熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。具體機理有以下幾方面：①熱療可以使腫瘤內(nèi)部血流量增多,還可以改變腫瘤細胞膜結(jié)構(gòu),增加其通透性，使得進入腫瘤內(nèi)部的藥物增多，進而增加療效，減少不良反應(yīng)；②加溫抑制了多聚酶介導(dǎo)的損傷修復(fù)作用，以及使某些蛋白質(zhì)變性，故加溫可能會逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥；③藥物加溫使某些化療藥物如順鉑、紫杉醇等的細胞毒性增強。體外研究發(fā)現(xiàn)[4]，熱療對紫杉醇抑制肺癌細胞生長可增效5～10倍。同時，熱療對機體免疫反應(yīng)、原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移腫瘤的消退均起著重要作用，熱療破壞了腫瘤細胞分泌的封閉因子和巨嗜細胞翕動抑制因子對免疫系統(tǒng)的抑制，使機體恢復(fù)對腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，熱療與TP化療方案具有協(xié)同作用，有效率達總有效率為41.6%，臨床癥狀改善率為58.3%，與單純方案化療相比具有明顯優(yōu)勢。治療的毒副反應(yīng)主要以化療為主，如白細胞減少、惡心嘔吐等。說明熱療與TP方案聯(lián)合治療中晚期肺癌，可以獲得很好的療效，并改善患者的生存質(zhì)量，同時未增加由化療藥物（順鉑和紫杉醇）引起的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。個別患者發(fā)生的輕微灼傷，一般兩周內(nèi)可自愈。故本研究認為采用TP方案聯(lián)合內(nèi)生場熱療治療具有較好的療效和安全性，值得臨床上開展更深入的研究。

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